Le infezioni respiratorie virali acute sono problemi di salute con elevata morbilità e mortalità. I patogeni virali del Coronavirus, sono una famiglia considerevole di virus che causano malattie che vanno dal comune raffreddore a malattie più gravi, come la sindrome respiratoria acuta grave (SARS). La polmonite rappresenta circa il 20% delle condizioni dei pazienti infettati da questo nuovo coronavirus, e il 5% dei pazienti è caratterizzato dalla presenza di insufficienza respiratoria, insufficienza renale, shock settico e insufficienza multi-organo. Sono necessarie altre strategie contro il COVID-19 oltre la terapia farmacologica, e l’esercizio fisico, si è dimostrato una terapia efficace per la maggior parte delle malattie croniche, con finalità preventive / terapeutiche. Gli effetti della risposta immunitaria indotta dall’esercizio si accumulano nel tempo e formano proprio degli adattamenti immunologici. Durante l’incubazione e le fasi non gravi, la risposta immunitaria adattativa è volta a rimuovere il SARS-CoV-2 ed evitare la progressione della malattia. Anche le cellule immunitarie innate devono riconoscere l’invasione del virus, e l’esercizio fisico potrebbe aiutare a controllare questa condizione, attraverso l’attenuazione della risposta infiammatoria, la modulazione dello stress ossidativo e l’aumento della sintesi di ossido nitrico (NO).
Il fattore IFN è responsabile dell’attivazione della proteina chinasi p38, ed è in grado di indurre la trascrizione genica per la risposta antivirale. L’esercizio stimola anche la p38, che, oltre agli effetti sul muscolo, potrebbe favorire effetti antivirali e antiproliferativi. Pertanto, un normale esercizio fisico moderato sembra modulare il suo rilascio e aumentare i suoi livelli per mantenere una buona salute. Recentemente, Kang et al. hanno ha descritto le proprietà antivirali dell’IFN-y, grazie alla sua capacità di bloccare l’ingresso del virus nelle fasi di replicazione sia extracellulare che intracellulari. I percorsi d’azione del fattore IFN sono diversi e riguardano: arresto del processo di espressione genica, destrutturazione del virus mediante rottura l’assemblaggio del nucleocapside e la prevenzione della riattivazione virale, inibendo così la trascrizione di un regolatore principale del virus. La risposta immunitaria innata è associata a IFN-beta, IFN-y e IFN-a e può svolgere un ruolo in una risposta protettiva o distruttiva contro COVID-19.
MODULAZIONE DELLA RISPOSTA ALL’INFEZIONE VIRALE DA PARTE DI CELLULE IMMUNITARIE INNATE ATTRAVERSO L’ESERCIZIO FISICO
L’espressione dei pattern molecolari patogeni (PAMP) da parte delle cellule immunitarie e dei tessuti, fornisce all’ospite la capacità di rilevare e rispondere alle infezioni da virus applicando una resistenza alla replicazione virale in tutte le cellule, grazie a processi di apoptosi nelle cellule infette, l’attivazione delle cellule dendritiche (DC), dei macrofagi e la stimolazione di cellule natural killer (NK). Il SARS-CoV-2 ha meccanismi per eludere le risposte mediate da PAMP o per sovvertire attivamente questi percorsi, riducendo l’efficacia della risposta immunitaria antivirale innata. I neutrofili (cellule immunitarie innate), rispondono agli stimoli derivati dall’esercizio fisico. I monociti vengono mobilizzati con circa 60 minuti di attività <60% VO2max. L’esercizio stimola anche le cellule T natural killer (NKT), che hanno un effetto regolatore dipendente da IL-4 e aumentano considerevolmente dopo l’esercizio fisico. Le cellule NKT sono un ampio gruppo di cellule T CD3 + che co-esprimono il recettore dell’antigene delle cellule T (TCR) e i marcatori delle cellule NK. La stimolazione di queste cellule in risposta all’esercizio potrebbe essere una strategia utile per aumentare la risposta immunitaria innata, necessaria per eliminare il COVID-19.
Quarantacinque minuti di lavoro ad alta intensità (80% del VO2max) e moderata intensità (50% VO2max) è stata associata a cambiamenti significativi nelle cellule circolanti di NK, sia durante l’allenamento, che 2 ore dopo. Uno studio su sedici ciclisti sani ha concluso che l’esercizio (3 cicli di 30 minuti a 5%, +5% e +15% della soglia del lattato) evoca un ridistribuzione di sottoinsiemi di cellule NK con un fenotipo ad alta differenziazione. Questo fenotipo conduce ad una maggiore espressione superficiale di molecole killer inibitorie del recettore immunoglobulinico (KIR) come CD158b e aumenta l’attività citotossica delle cellule NK (NKCA), la quale potrebbe migliorare il grado di immunità da SARS-CoV-2. L’esercizio fisico può positivamente modulare le cellule NK citotossiche e l’attività dei CD8+ nel sangue e può essere una strategia terapeutica per aiutare a combattere l’infezione da SARS-CoV-2. Inoltre, nei periodi post-esercizio o di recupero, alcuni leucociti (principalmente monociti e linfociti) si mobilizzano tra i tessuti e il sangue. I monociti e leucociti linfocitari sovraesprimono i recettori adreno (2-AR) e i recettori glucocorticoidi, migliorando la loro sensibilità alle catecolamine e / o al cortisolo. Ciò indica che la loro risposta è mediata dall’attivazione del sistema nervoso simpatico e del sistema ipotalamo ipofisario surrenale (HPA), i quali sono fortemente attivati dall’esercizio.
Le cellule T, CD4+ e CD8+ possono eliminare il virus e proteggere l’ospite da malattie come l’influenza e il virus para-influenzale. L’esercizio regolare può facilitare l’apoptosi selettiva di cellule T senescenti e stimola la sostituzione delle nuove cellule T. I nuovi linfociti T sono in grado di rispondere a nuovi antigeni. Pertanto l’esercizio, potrebbe rappresentare lo strumento più sicuro e il meno costoso di trattamento immuno-terapico. In concreto, Simpson et al. hanno osservato l’attivazione dei linfociti T e la loro proliferazione dopo l’esercizio. Le cellule T sono aumentate in modo significativo dopo 30 minuti di lavoro moderato.
Le cellule B sviluppano un’attività di risposta immunitaria essenziale per combattere le infezioni virali respiratorie come SARS-CoV-2. L’esercizio fisico contribuendo al potenziamento immunitario, provoca una naturale risposta allo stress, per aumentare l’efficacia dell’immunizzazione, perché costruisce una risposta infiammatoria locale, causata naturalmente dall’attività. L’esercizio aumenta la produzione e la presenza di anticorpi contro il ceppo vaccinale nel siero e stimola la risposta delle cellule T, portando ad una plasticità positiva del sistema immunitario. Inoltre, in uno studio randomizzato confrontando gruppi di persone a rischio di sviluppare infezioni da virus respiratorio, dove si è svolto un programma di 24 settimane di attività moderata cardio-vascolare, è stato riscontrato che l’allenamento aerobico aumentava significativamente la siero-protezione dei soggetti.
Anche il sistema renina-angiotensina (RAS) svolge un ruolo essenziale. L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è coinvolto nella produzione di angiotensina II. Tuttavia, l’ACE2 genera Ang 1-9 dall’idrolisi dell’Ang I, che è poi diviso per ACE, portando ad ottenere Ang 1-7. Questa Ang 1-7 si lega a un recettore specifico, MasR, che è anche a Recettore accoppiato a proteine G che innescano oltre che i processi infiammatori, anche processi antinfiammatori, anti-fibrotici, e azioni antiproliferative. Pertanto, nel sistema RAS, lo stesso componente può produrre effetti fisiologici opposti attraverso percorsi diversi. La sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) è la forma più grave di danno polmonare acuto. Il SARS-CoV utilizza l’ACE2 come recettore essenziale per la fusione cellulare e le infezioni. Pertanto, la sotto-regolazione dell’espressione di ACE2 nell’infezione da SARS-CoV può svolgere un ruolo causale nella patogenesi. Quando la risposta immunitaria protettiva è compromessa o inadeguata, il virus distrugge le cellule colpite, specialmente nei tessuti / organi che hanno un’elevata espressione di ACE2 (polmone, cuore, rene, cervello e cellule epiteliali intestinali), il quale funge da principale punto di ingresso del virus. Nunes-Silva et al. hanno dimostrato che l’esercizio fisico potrebbe stimolare l’asse ACE2-Ang 1-7-MasR, mediante attivazione del meccanismo espressione di microRNA. Pertanto, l’attivazione dell’asse del recettore ACE2-Ang 1-7-Mas, può avere un ruolo come possibile meccanismo preventivo dell’infezione da COVID-19. A conti fatti, l’esercizio può contrastare parzialmente l’effetto dannoso del SARS-CoV-2, riducendo la risposta infiammatoria, creando un effetto anti-fibrosi insieme ad una migliore risposta del muscolo scheletrico e promuovendo la protezione renale e cardiovascolare, migliorando i riflessi del sistema nervoso centrale.
EFFETTI DELL’ESERCIZIO FISICO SUL PROFILO INFIAMMATORIO NEI PAZIENTI DA COVID-19
Tre fattori chiave contribuiscono alla patogenesi di COVID-19: infiammazione eccessiva, depressione immunitaria/ inibizione del sistema e una serie di citochine pro-infiammatorie. Nelle prime fasi di invasione del coronavirus, vengono prodotte citochine proinfiammatorie come IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, sia IFN- /, fattore di necrosi tumorale (TNF), (CCL3), CCL5, CCL2, e IP-10. Questi mediatori infiammatori controllano il sistema immunitario, principalmente in queste fasi iniziali. Quindi, la sovrapproduzione di queste citochine, possono contribuire allo sviluppo di malattie che causano danni ai polmoni e complicanze respiratorie. Mentre, le citochine antinfiammatorie dopo una singola sessione di esercizio, possono contribuire alla riduzione di infiammazione sistemica. La IL-6 rilasciata dal muscolo scheletrico durante l’attività, determina un successivo aumento dei recettori IL-10 e IL-1 antagonisti (IL-1ra), considerati agenti antinfiammatori. Gli ormoni rilasciati durante l’esercizio hanno un effetto antinfiammatorio perché il cortisolo agisce come un mediatore antinfiammatorio e l’adrenalina regola la produzione di citochine IL-1 e TNF-a, responsabili dell’infiammazione. Un altro effetto che l’esercizio fisico ha sulle cellule dei macrofagi, è la possibilità di stimolare la trasformazione dai macrofagi infiammatori (M1) in quelli antinfiammatori (M2). Questo cambiamento riduce l’infiltrazione dei macrofagi nel tessuto adiposo, che potrebbe ridurre a sua volta la sintesi di citochine infiammatorie. Quindi l’esercizio può essere uno strumento fondamentale per ridurre l’aumento di citochine infiammatorie nell’infezione da COVID-19 e ridurre al minimo le sequele durante la condizione infiammatoria.
Gli stimoli biologici dell’INF regolano la produzione di ossido nitrico, durante l’infezione in cellule epiteliali delle vie aeree e macrofagi alveolari. L’ossido Nitrico (NO) è una molecola importante che svolge un ruolo nella neurotrasmissione, vasodilatazione e risposta immunitaria. L’attività antimicrobica dell’NO è stata descritta per diversi batteri, protozoi, e alcuni virus. L’allenamento fisico porta ad un aumento del flusso sanguigno e dello stress, che contribuisce all’espressione endoteliale dell’ossido nitrico endoteliale (eNOS). Questo enzima è calcio-dipendente. Quindi, la pratica di esercizio potrebbe in parte ripristinare il meccanismo di controllo del COVID-19 mediante rilascio di NO. Åkerström et al. hanno descritto che l’NO inibisce la replicazione del SARS-CoV mediante due meccanismi distinti:
1: Una riduzione dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2;
2: Una riduzione di produzione di RNA virale nelle prime fasi della replicazione virale.
La terapia a base di esercizio fisico per stimolare la produzione di NO potrebbe essere utilizzata per il recupero post-infezione da COVID-19, alleviando così il danno polmonare.
MODULAZIONE DELLO STRESS OSSIDATIVO NELLE CELLULE POLMONARI CAUSATO DA COVID-19
Gli ossidanti endogeni si formano quando il polmone viene infettato da batteri o virus e quando si ha l’infiammazione in risposta a meccanismi di difesa fisiologici. Anche i polmoni ricevono tutto il debito dovuto all’esposizione a fonti ossidative nel sangue. L’infezione da SARS-CoV-2 innesca una produzione massiccia di ROS e un danno ossidativo eccessivo, può essere responsabile della secrezione della tempesta di citochine, deficit immunitario e disfunzione polmonare a causa dell’infezione da COVID-19. Lo stress ossidativo (OS) si verifica quando i meccanismi antiossidanti protettivi non reagiscono adeguatamente a causa a difetti nei sistemi enzimatici. Anche in questo caso l’esercizio fisico può essere utile perché può sopprimere l’espressione di TLR4 e NF-B e stimolare la promozione della risposta antiossidante mediante l’attivazione della trascrizione di Nrf2 (può neutralizzare questi e etti dannosi legati ai ROS). Riepilogando l’esercizio esercita effetti immuno-regolatori, controlla il gateway virale, modula l’infiammazione, influenza la funzione immunitaria, sia l’immunità innata e adattativa, e migliora l’immunità anche con un aumento delle risposte fisiologiche alle vaccinazioni. L’esercizio può almeno parzialmente contrastare l’effetto dannoso del SARS-CoV-2 e attivare la segnalazione antinfiammatoria. Può migliorare le vie alternative di produzione di NO, con effetti antivirali e recuperare la funzione polmonare post-infezione da COVID-19.
Le prospettive dell’utilizzo dell’esercizio contro l’infezione da COVID-19, ci portano a credere che l’implementazione di programmi attività motoria adatti, sono un utile strumento per la prevenzione, per il recupero e per migliorare la qualità della vita, in modo da fornire protezione immunitaria a lungo termine.
BIBLIOGRAFIA
Diego Fernández-Lázaro et al. “Physical Exercise as a Multimodal Tool for COVID-19: Could It Be Used as a Preventive Strategy?” Review Int. J. Environ. Res. Public Health 2020, 17, 8496
