Non Solo Muscoli: Il Ruolo della Creatina nella Salute Umana

L’integrazione con creatina è uno degli aiuti ergogenici più studiati ed efficaci per gli atleti. I molteplici meccanismi attraverso cui la creatina esercita i suoi effetti benefici includono l’aumento della capacità energetica anaerobica, la riduzione della degradazione proteica, portando così a un incremento della massa muscolare e della performance fisica. Sebbene questi effetti ben riconosciuti della creatina siano utili per l’atleta, la creatina può anche rappresentare un potenziale trattamento clinico e terapeutico supplementare alle tradizionali terapie mediche. In questo senso, negli ultimi anni i ricercatori hanno indagato il possibile ruolo terapeutico dell’integrazione con creatina in condizioni legate alla salute come il diabete, la sarcopenia, l’osteoporosi, il cancro, la riabilitazione, la funzione cognitiva e la salute cardiovascolare, tra le altre.

Questa panoramica è accompagnata da revisioni della letteratura più dettagliate riguardanti le basi metaboliche della creatina nella salute e nella malattia, nonché il potenziale ruolo della creatina in gravidanza; nei bambini e adolescenti; nell’esercizio fisico e nella performance; nella fisioterapia e nella riabilitazione; nella salute femminile; nell’invecchiamento, sarcopenia e osteoporosi; nella neuro-protezione e funzione cerebrale; nell’immunità, protezione e gestione del cancro; nella salute del cuore e dei muscoli; e nella fatica cronica e post-virale.

RUOLO METABOLICO

La creatina (N-amminoiminometil-N-metilglicina) è un composto naturale contenente azoto, derivato dagli amminoacidi, classificato nella famiglia dei fosfageni della guanidina. La creatina viene sintetizzata endogenamente a partire da arginina e glicina tramite l’enzima arginina-glicina amidinotransferasi (AGAT), che produce guanidinoacetato (GAA). Il GAA viene successivamente metilato dall’enzima guanidinoacetato N-metiltransferasi (GAMT), utilizzando S-adenosil metionina (SAMe), per formare creatina. AGAT è presente nei reni, nel pancreas, nel fegato e in alcune aree del cervello, ma la maggior parte del GAA si forma nei reni ed è convertito in creatina dal GMAT nel fegato. La sintesi endogena della creatina copre circa la metà del fabbisogno giornaliero. La restante quantità necessaria per mantenere livelli normali di creatina nei tessuti viene ottenuta tramite la dieta, principalmente da carne rossa e pesce, o da integratori alimentari. Circa il 95% della creatina è immagazzinata nei muscoli, mentre la parte rimanente si trova in altri tessuti come cuore, cervello e testicoli. Di questa, circa i due terzi sono legati al fosfato inorganico (Pi) e conservati come fosfocreatina (PCr), mentre il resto è immagazzinato come creatina libera (Cr). Il pool totale di creatina (Cr + PCr) è di circa 120 mmol/kg di massa muscolare secca per un individuo di 70 kg che segue una dieta contenente carne rossa e pesce. È stato riportato che i vegetariani hanno riserve muscolari di creatina e PCr inferiori del 20–30% rispetto ai non vegetariani. Il corpo degrada circa l’1–2% della creatina muscolare al giorno in creatinina, che viene poi escreta con le urine. La degradazione è maggiore negli individui con maggiore massa muscolare e in quelli con elevati livelli di attività fisica. Pertanto, un individuo di dimensioni normali potrebbe aver bisogno di consumare 2–3 g/giorno di creatina per mantenere riserve adeguate, a seconda della dieta, massa muscolare e attività fisica. Wallimann e colleghi hanno osservato che, poiché le riserve di creatina non sono completamente sature con diete vegane o onnivore (che generalmente forniscono 0 o 0,75–1,5 g/giorno di creatina), il fabbisogno alimentare quotidiano potrebbe essere di 2–4 g/persona/giorno per promuovere la salute generale. Il modo più efficace e rapido per aumentare le riserve muscolari di creatina è assumere 5 g di creatina monoidrato quattro volte al giorno per 5–7 giorni (cioè 0,3 g/kg/giorno). Tuttavia, alcuni studi hanno dimostrato che l’assunzione di 2–3 g/giorno per 30 giorni può comunque aumentare efficacemente le riserve. In alcune popolazioni cliniche, è stata studiata anche una supplementazione di 20–30 g/giorno di creatina monoidrato per un periodo fino a 5 anni, per aumentare i livelli cerebrali, compensare deficit nella sintesi della creatina o influenzare stati patologici.

La creatina e i fosfageni giocano un ruolo critico nella fornitura di energia tramite il sistema creatina chinasi (CK) e PCr. In questo contesto, l’energia libera prodotta dalla degradazione enzimatica dell’ATP in ADP e Pi ad opera della CK rappresenta una fonte primaria per il rifornimento di ATP necessario al metabolismo cellulare. La degradazione della PCr in Pi e Cr mediante CK libera circa 10,3 kcal di energia libera che può essere utilizzata per risintetizzare ATP da ADP + Pi. La capacità di rigenerare l’ATP durante stati di alta richiesta energetica, come l’esercizio intenso o condizioni in cui la produzione di energia è compromessa (es. ischemia, ipossia) o insufficiente a causa di maggiore richiesta (es. affaticamento mentale, alcune patologie), è essenziale per mantenere la disponibilità di ATP. La creatina entra nel citosol attraverso specifici trasportatori (CRTR). Nel citosol, la creatina e le isoforme citosoliche e glicolitiche della CK aiutano a mantenere i livelli di ATP glicolitico, il rapporto ATP/ADP e il consumo citosolico di ATP. Inoltre, la creatina diffonde nei mitocondri e si accoppia con l’ATP prodotto dalla fosforilazione ossidativa e dall’adenina nucleotide translocator (ANT) tramite la CK mitocondriale. La PCr ritorna poi nel citosol per soddisfare il fabbisogno energetico. Questo accoppiamento riduce la formazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), motivo per cui la creatina agisce anche come antiossidante diretto e/o indiretto. Il sistema navetta della fosfocreatina è importante per trasportare l’ATP prodotto nei mitocondri verso il citosol e le aree cellulari che necessitano di energia, fungendo così da regolatore essenziale del metabolismo cellulare. Il ruolo della creatina nel metabolismo energetico e il suo impatto nel mantenimento della disponibilità di ATP nelle malattie che dipendono dal sistema CK/PCr forniscono la base metabolica del modo in cui la creatina può influenzare la salute, la malattia e offrire benefici terapeutici.

BENEFICI GENERALI PER LA SALUTE

La maggior parte delle ricerche iniziali sulla creatina si è concentrata sul suo ruolo nella performance fisica, negli adattamenti all’allenamento e sulla sua sicurezza in individui sani, allenati e non. È stato riportato che l’integrazione con creatina aumenta i livelli muscolari di creatina e fosfocreatina (PCr), migliora la capacità di esercizio acuto e favorisce gli adattamenti all’allenamento. I miglioramenti nelle prestazioni sono generalmente compresi tra il 10 e il 20% in vari esercizi ad alta intensità, che includono attività legate al fitness per tutta la vita come allenamento in palestra/pesi, golf, pallavolo, calcio, softball, hockey su ghiaccio, corsa e nuoto, tra gli altri. I benefici ergogenici sono stati osservati sia negli uomini che nelle donne, dai bambini agli anziani, sebbene la maggior parte degli studi sia stata condotta su soggetti maschi. Dopo un’attenta revisione della letteratura, la International Society of Sports Nutrition (ISSN) ha concluso che la creatina è “il supplemento nutrizionale ergogenico più efficace attualmente disponibile per gli atleti in termini di aumento della capacità di esercizio ad alta intensità e della massa magra durante l’allenamento”. Conclusioni simili sono state raggiunte anche dalla American Dietetic Association, dai Dietitians of Canada e dall’American College of Sports Medicine. Vi è quindi un forte consenso scientifico sul fatto che l’integrazione con creatina sia un nutriente ergogenico efficace sia per gli atleti sia per le persone che iniziano un programma di salute e fitness.

Con l’analisi di marcatori di salute e sicurezza negli studi legati alla performance, è emersa anche evidenza che l’integrazione con creatina possa offrire benefici per la salute e/o terapeutici con l’avanzare dell’età. In questo contesto, è stato riportato che l’integrazione con creatina può:

• contribuire ad abbassare i livelli di colesterolo, trigliceridi e/o a regolare i lipidi nel sangue;

• ridurre l’accumulo di grasso nel fegato;

• abbassare i livelli di omocisteina, riducendo così il rischio di malattie cardiache;

• agire come antiossidante;

• migliorare il controllo glicemico;

• rallentare la progressione di alcune forme di cancro;

• aumentare forza e massa muscolare;

• ridurre la perdita ossea in alcuni studi;

• migliorare la capacità funzionale in pazienti con osteoartrite e fibromialgia;

• potenziare la funzione cognitiva, in particolare negli anziani;

• in alcuni casi, migliorare l’efficacia di alcuni farmaci antidepressivi.

Questi risultati supportano l’idea che sia prudente per le persone consumare almeno 3 g/giorno di creatina per sostenere la salute generale con l’avanzare dell’età. Pertanto, si può ragionevolmente concludere, in base alle prove attuali, che l’integrazione con creatina può aumentare la disponibilità di energia a livello cellulare e supportare la salute generale, il fitness e il benessere lungo tutto l’arco della vita.

MASSA MUSCOLARE, FORZA, OSSA E COMPOSIZIONE CORPOREA

La sarcopenia è una condizione muscolare legata all’invecchiamento, caratterizzata da una riduzione della quantità di muscolo, della forza muscolare e della capacità funzionale. Sebbene multifattoriale, la sarcopenia può essere causata da alterazioni nella cinetica proteica muscolare (sintesi e degradazione), da cambiamenti nella funzione neuromuscolare, da infiammazione, attività fisica e alimentazione. In generale, con l’avanzare dell’età, perdiamo forza, massa muscolare, massa ossea ed equilibrio, mentre aumentiamo la massa grassa, indipendentemente dalla diagnosi clinica di sarcopenia. Diverse strategie nutrizionali e di esercizio fisico sono state proposte per contrastare la sarcopenia negli anziani, tra cui l’integrazione con creatina durante l’allenamento contro resistenza. Ad esempio, Brose e colleghi sono stati tra i primi a dimostrare che l’integrazione con creatina (5 g/giorno per 14 settimane) durante un allenamento contro resistenza intenso ha promosso maggiori aumenti di massa muscolare e forza isometrica negli adulti anziani (>65 anni). Chrusch e collaboratori hanno riportato che partecipanti anziani (60–84 anni) che hanno integrato la dieta con creatina (0,3 g/kg/giorno per 5 giorni, poi 0,07 g/kg/giorno per 79 giorni) durante un allenamento contro resistenza supervisionato (3 volte a settimana per 12 settimane), hanno ottenuto maggiori guadagni in massa magra, forza massima degli arti inferiori, resistenza e potenza isocinetica nei movimenti di flessione/estensione del ginocchio rispetto ai gruppi di controllo.

Candow e colleghi [99] hanno riscontrato che l’integrazione con creatina (0,1 g/kg/giorno) e proteine (0,3 g/kg/giorno) ha aumentato la massa muscolare e la forza, riducendo allo stesso tempo la degradazione proteica e i marker di riassorbimento osseo negli uomini anziani. Chilibeck e collaboratori hanno scoperto che l’integrazione con creatina (0,1 g/kg/giorno) durante 12 mesi di allenamento contro resistenza ha aumentato la forza e la densità ossea nelle donne in post-menopausa. Gualano e collaboratori hanno osservato che l’integrazione con creatina (20 g/giorno per 5 giorni; 5 g/giorno per 161 giorni) durante l’allenamento contro resistenza ha migliorato la massa magra degli arti e la funzione muscolare in donne anziane vulnerabili. Inoltre, l’integrazione con creatina da sola ha prodotto guadagni simili di massa muscolare rispetto all’allenamento senza integrazione. Aguiar e colleghi hanno trovato che l’integrazione con creatina (5 g/giorno per 12 settimane) combinata con allenamento contro resistenza ha migliorato la resistenza muscolare, la capacità di svolgere attività funzionali, la forza massima e la massa muscolare in donne anziane.

Bernat e colleghi hanno dimostrato che l’integrazione con creatina (0,1 g/kg/giorno) durante 8 settimane di allenamento contro resistenza ad alta velocità in uomini anziani sani non allenati ha portato a guadagni significativamente maggiori nella forza degli arti inferiori, nello spessore muscolare e in alcune misure di performance fisica. Inoltre, una meta-analisi ha rivelato che gli individui anziani che praticano allenamento contro resistenza ottengono maggiori guadagni di massa muscolare, forza e capacità funzionale quando integrano la dieta con creatina. Un’altra meta-analisi condotta da Candow e colleghi ha evidenziato che le persone anziane che assumevano creatina durante l’allenamento ottenevano guadagni significativamente maggiori in massa muscolare e forza della parte superiore del corpo.

Sebbene non tutti gli studi abbiano riportato effetti statisticamente significativi, la maggior parte delle ricerche disponibili supporta l’idea che l’integrazione con creatina, combinata con esercizio contro resistenza, possa aiutare a mantenere o aumentare la massa muscolare, la forza e l’equilibrio negli anziani, rappresentando così un’efficace contromisura per attenuare la sarcopenia. Il ruolo dell’integrazione con creatina durante l’allenamento contro resistenza nelle popolazioni sarcopeniche sarà trattato in maggiore dettaglio in un’altra sezione di questa serie dedicata a invecchiamento, sarcopenia e salute ossea. Inoltre, con l’età, si verifica spesso un aumento dell’obesità nell’adulto, che spinge molte persone a seguire diete per favorire la perdita di peso. Tuttavia, ciò può portare alla perdita di massa muscolare e forza, un effetto controproducente negli anziani. L’integrazione con creatina durante una dieta a restrizione calorica può essere una strategia efficace per mantenere la massa muscolare, favorire la perdita di grasso e aiutare nella gestione dell’obesità dell’adulto. A sostegno di ciò, Forbes e colleghi hanno recentemente condotto una meta-analisi sugli effetti della creatina sulla composizione corporea, trovando che la supplementazione con creatina non solo può aiutare a mantenere la massa muscolare, ma anche promuovere la perdita di massa grassa. Questa strategia potrebbe rivelarsi utile nella prevenzione o gestione dell’obesità in età adulta.

FUNZIONE COGNITIVA

È stato riportato che l’integrazione con creatina aumenta il contenuto di fosfocreatina (PCr) nel cervello del 5–15%, migliorando così la bioenergetica cerebrale. Di conseguenza, la ricerca ha indagato se la supplementazione di creatina influenzi la cognizione, la memoria e/o le funzioni esecutive negli individui anziani, così come nei pazienti con lievi deficit cognitivi. Diversi studi hanno rilevato che l’integrazione con creatina attenua l’affaticamento mentale e/o può migliorare la cognizione, le funzioni esecutive e/o la memoria. Ad esempio, Watanabe e collaboratori hanno scoperto che l’integrazione con creatina (8 g/giorno per 5 giorni) aumentava l’utilizzo dell’ossigeno nel cervello e riduceva la fatica mentale nei partecipanti impegnati in calcoli matematici ripetitivi.

Rae et al. hanno osservato che la memoria di lavoro e la velocità di elaborazione miglioravano con l’integrazione di creatina (5 g/giorno per 6 settimane). McMorris e colleghi hanno riportato che i partecipanti privati del sonno riuscivano a mantenere meglio la generazione casuale di movimenti, i tempi di reazione alle scelte, lo stato d’animo e l’equilibrio quando integravano con creatina (20 g/giorno per 7 giorni). Gli stessi ricercatori hanno anche osservato miglioramenti significativi nella generazione di numeri casuali, nel richiamo spaziale in avanti e nei compiti di memoria a lungo termine negli anziani supplementati con creatina. Ling et al. hanno riferito che l’integrazione con creatina etil estere (5 g/giorno per 15 giorni) migliorava le prestazioni cognitive in alcuni compiti. VAN Cutsem e colleghi hanno riportato che l’integrazione con creatina (20 g/giorno per 7 giorni) prima di una partita di calcio simulata migliorava la resistenza muscolare e prolungava la performance cognitiva.

GESTIONE DEL GLUCOSIO E DIABETE

L’assorbimento della creatina nei tessuti è influenzato da glucosio e insulina. È stato inoltre riportato che l’integrazione con creatina può prevenire il declino del trasportatore GLUT-4 durante l’immobilizzazione e aumentare i livelli di GLUT-4 fino al 40% durante la riabilitazione dopo l’atrofia muscolare. Inoltre, è stato osservato che la co-ingestione di creatina con carboidrati o con carboidrati e proteine aumenta l’assorbimento di creatina e/o i livelli di glicogeno muscolare. Di conseguenza, la ricerca ha indagato se l’integrazione con creatina possa influenzare la gestione del glucosio. Ad esempio, Gualano et al. hanno valutato gli effetti dell’integrazione con creatina (5 g/giorno per 12 settimane) durante l’allenamento in soggetti con diabete di tipo 2. I ricercatori hanno scoperto che l’integrazione con creatina migliorava la tolleranza al glucosio dopo l’assunzione di un pasto standard, aumentava la traslocazione del GLUT-4 e portava a una significativa riduzione dei livelli di HbA1c.

Il contenuto della proteina AMPK-alfa tendeva ad essere più alto dopo l’integrazione con creatina ed era significativamente correlato ai cambiamenti nella traslocazione del GLUT-4 e nei livelli di HbA1c, suggerendo che la segnalazione dell’AMPK potrebbe essere coinvolta negli effetti dell’integrazione sull’assorbimento del glucosio nel diabete di tipo 2. Pertanto, ci sono evidenze che suggeriscono che l’integrazione con creatina possa migliorare l’assorbimento del glucosio e la sensibilità all’insulina, aiutando così le persone a gestire i livelli di glucosio e HbA1c, soprattutto quando iniziano un programma di esercizio fisico.

CREATINA E MALATTIE CARDIACHE

La malattia coronarica limita l’apporto di sangue al cuore, aumentando così la suscettibilità a eventi ischemici, aritmie e/o insufficienza cardiaca. La creatina e il fosfocreatina (PCr) svolgono un ruolo importante nel mantenimento della bioenergetica miocardica durante eventi ischemici. Per questa ragione, c’è stato interesse nel valutare il ruolo dell’amministrazione di creatina o PCr nel ridurre le aritmie, i danni legati all’ischemia e/o la funzionalità cardiaca in soggetti con insufficienza cardiaca cronica. I ricercatori hanno concluso che ciò potrebbe spiegare l’azione antiaritmica di PCr e fosfocreatina nell’ischemia miocardica acuta. Sharov e collaboratori hanno riportato che l’assunzione di PCr esogena ha protetto contro l’ischemia del cuore. Allo stesso modo, Balestrino e colleghi hanno valutato gli effetti dell’aggiunta di PCr alle soluzioni cardioplegiche sulla disponibilità energetica durante l’ischemia miocardica. I ricercatori hanno scoperto che la PCr migliorava la disponibilità energetica al cuore, riduceva l’incidenza di aritmie e migliorava la funzione miocardica.

Come notato di seguito, ci sono anche prove che l’integrazione con creatina possa mantenere la disponibilità energetica durante l’ischemia cerebrale e ridurre i danni legati all’ictus. Inoltre, diversi studi hanno riportato alcuni benefici dell’integrazione orale di creatina in pazienti con insufficienza cardiaca che partecipano a programmi di riabilitazione. Sebbene non tutti gli studi riportino benefici dall’integrazione orale di creatina e sia necessaria più ricerca, le evidenze attuali suggeriscono che l’amministrazione di fosfocreatina e, possibilmente, l’integrazione con creatina supportano il metabolismo e la salute cardiaca, in particolare durante le sfide ischemiche.

DEFICIT DI CREATINA CEREBRALE

Bassi livelli di creatina cerebrale sono stati associati a miopatie muscolari (ad esempio, debolezza), disturbi del movimento volontario o involontario che possono influenzare la funzionalità e la coordinazione muscolare, lo sviluppo del linguaggio, epilessia, ritardi nello sviluppo cognitivo e motorio, e/o autismo. Gli individui con queste condizioni hanno una maggiore dipendenza dalla creatina alimentare. Per questo motivo, l’integrazione con creatina ad alte dosi e a lungo termine (ad esempio, 0,3–0,8 g/kg/giorno) durante tutta la vita rappresenta una strategia nutrizionale per aumentare i livelli di creatina cerebrale in queste popolazioni. Questa ricerca ha generalmente dimostrato che l’integrazione a lungo termine con creatina può migliorare gli esiti clinici, in particolare nei pazienti con deficienze di AGAT e GAMT. Ad esempio, Bianchi et al. hanno trovato che l’integrazione con creatina (200–800 mg/kg/giorno divisi in 5 dosi al giorno) ha aumentato significativamente i livelli di creatina e PCr nel cervello in pazienti con deficienze di sintesi della creatina GAMT-d e AGAT-d. Battini et al. hanno riportato che un paziente diagnosticato alla nascita con deficienza di AGAT, trattato con integratori di creatina a partire dai 4 mesi di età, ha mostrato uno sviluppo psicomotorio normale a 18 mesi, rispetto ai fratelli che non avevano la deficienza. Stockler-Ipsiroglu e colleghi hanno valutato gli effetti dell’integrazione di creatina monoidrato (0,3–0,8 g/kg/giorno) su 48 bambini con deficienza GMAT e manifestazioni cliniche di ritardo globale dello sviluppo/disabilità intellettiva (DD/ID) con ritardo nel linguaggio e problemi comportamentali, epilessia, o disturbo del movimento. L’età mediana al trattamento era di 25,5 mesi, 39 mesi e 11 anni nei pazienti con DD/ID lieve, moderato e grave, rispettivamente. I ricercatori hanno trovato che l’integrazione con creatina aumentava i livelli di creatina nel cervello e migliorava o stabilizzava i sintomi clinici. Inoltre, quattro pazienti trattati prima dei nove mesi hanno avuto risultati di sviluppo normali o quasi normali.

L’integrazione a lungo termine con creatina è stata anche utilizzata per trattare pazienti con deficienza di ornitina aminotransferasi (OAT), che causa atrofia giroscopica della coroide e retina a causa della deplezione secondaria di creatina, caratterizzata da progressiva perdita della vista. Questi risultati e altri suggeriscono che l’integrazione ad alte dosi di creatina monoidrato è ben tollerata e può essere una terapia aggiuntiva efficace per neonati, bambini e adulti, in particolare per chi ha deficienza di AGAT. Pertanto, si può concludere ragionevolmente che l’integrazione a lungo termine e ad alte dosi di creatina in individui con deficienze nella sintesi della creatina può aumentare i livelli di creatina e PCr nel cervello e ridurre la gravità dei deficit associati a questi disturbi.

MALATTIE NEURO-DEGENERATIVE E DISTROFIA MUSCOLARE

Diversi studi hanno indagato i benefici terapeutici a breve e lungo termine dell’integrazione con creatina in animali, bambini e adulti con varie malattie neuromuscolari, come la malattia di Huntington (HD), la malattia di Parkinson (PD), malattie legate ai mitocondri, la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), atrofia muscolare spinale e bulbare e le distrofie muscolari (MD). Diversi di questi studi, in particolare nei modelli animali, hanno riportato un miglioramento della tolleranza all’esercizio e/o degli esiti clinici. I ricercatori non hanno osservato un miglioramento statisticamente significativo negli esiti dei pazienti con PD o SLA. Tuttavia, nei pazienti con HD, c’era qualche evidenza che l’integrazione con creatina avesse attenuato l’atrofia cerebrale, suggerendo un possibile beneficio clinico in questa popolazione. Il motivo per cui gli studi sugli animali abbiano dato risultati più promettenti potrebbe essere dovuto al fatto che le persone di solito non presentano sintomi di disturbi neuro-degenerativi (come SLA, HD, PD, ecc.) fino a quando non hanno perso il 70% o più dei loro neuroni alfa.

D’altro canto, i risultati nelle popolazioni con distrofia muscolare sono stati più promettenti, poiché il muscolo è il principale bersaglio. A supporto di questa tesi, Kley e colleghi hanno condotto una revisione sistematica Cochrane della letteratura, trovando che prove di alta qualità provenienti da studi clinici randomizzati (RCT) dimostrano che l’integrazione a breve e medio termine con creatina aumenta la forza muscolare nelle distrofie muscolari e il rendimento funzionale nella distrofia muscolare e nelle miopatie infiammatorie idiopatiche. Pertanto, l’integrazione con creatina ha dimostrato di avere proprietà neuro-protettive e di migliorare la forza muscolare e la resistenza nelle popolazioni di pazienti, l’efficacia dell’integrazione a lungo termine e ad alte dosi di creatina in individui con malattie neuro-degenerative è attualmente equivoca, mentre risulta promettente nei pazienti con distrofia muscolare.

NEURO-PROTEZIONE DEL CERVELLO E DEL MIDOLLO SPINALE

È ben noto che l’integrazione con creatina aumenta la bioenergetica cerebrale e offre benefici neuro-protettivi, in particolare in risposta a lesioni e/o condizioni ischemiche. Ci sono stati numerosi studi sull’effetto dell’integrazione con creatina nell’ischemia cerebrale, nell’ictus, nei traumi cranici (TBI) e nelle lesioni del midollo spinale (SCI). Per esempio, Adcock e colleghi hanno somministrato creatina in via preventiva a ratti neonati (3 g/kg per 3 giorni) e hanno valutato la bioenergetica cerebrale in risposta a un evento ischemico cerebrale. I ricercatori hanno trovato che la somministrazione di creatina aumentava significativamente il rapporto di PCr cerebrale rispetto a Pi e riduceva del 25% il volume del danno cerebrale. Prass e colleghi hanno trovato che la somministrazione di creatina riduceva la dimensione dell’infarto cerebrale indotto da ischemia del 40%. Zhu e colleghi hanno riportato che l’assunzione orale di creatina nei topi riduceva la dimensione del danno cerebrale indotto da ischemia e attenuava la morte cellulare neuronale, fornendo così una neuro-protezione. Turner e colleghi hanno riportato che 7 giorni di integrazione con creatina aumentavano del 9,2% il contenuto di creatina nel cervello, aumentavano l’eccitabilità corticomotoria e prevenivano il calo dell’attenzione durante l’ipossia in adulti sani. Complessivamente, questi risultati suggeriscono che l’integrazione preventiva con creatina possa ridurre la gravità dell’ischemia cerebrale e, quindi, potrebbe avere alcuni benefici terapeutici per gli individui a rischio di ictus.

MIGLIORAMENTO DEGLI ESITI RIABILITATIVI

Poiché l’integrazione con creatina è stata riportata come capace di aumentare gli adattamenti all’allenamento di resistenza, numerosi studi hanno esaminato se l’integrazione con creatina possa migliorare gli esiti della terapia fisica in caso di infortuni muscoloscheletrici. Per esempio, Hespel e colleghi hanno riportato che l’integrazione con creatina (20 g/giorno ridotto a 5 g/giorno durante l’immobilizzazione, 15 g/giorno durante le prime 3 settimane di riabilitazione e 5 g/giorno per le restanti 7 settimane) promuoveva l’aumento del fattore regolatore della miogenesi 4 (MRF4) e l’espressione proteica miogenica, il che era associato a un maggiore aumento della superficie delle fibre muscolari (+10%) e della forza di picco (+25%) durante la riabilitazione. Jacobs et al. hanno riportato che l’integrazione con creatina (20 g/giorno per 7 giorni) aumentava il picco di assunzione di ossigeno e la soglia anaerobica ventilatoria nei pazienti con lesione del midollo spinale a livello cervicale (SCI). Inoltre, diversi studi hanno riportato che l’integrazione con creatina nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) ha migliorato gli esiti riabilitativi. Per esempio, Andrews e colleghi hanno trovato che l’integrazione con creatina (20 g/giorno per 5 giorni) nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica aumentava la resistenza muscolare scheletrica e attenuava la risposta metabolica muscolare anomala all’esercizio fisico. Fuld et al. hanno riportato che l’integrazione con creatina (17,1 g/giorno per 2 settimane prima della riabilitazione e 5,7 g/giorno per 16 settimane durante la riabilitazione) aumentava la massa magra, la forza muscolare periferica, la resistenza e lo stato di salute nei pazienti con COPD. Hass e colleghi hanno riportato che l’integrazione con creatina (20 g/giorno per 5 giorni e 5 g/giorno per 12 settimane) durante l’allenamento con i pesi nei pazienti con PD ha promosso una maggiore forza muscolare e la capacità di eseguire il test funzionale di seduta e alzata dalla sedia. Cooke e assistenti hanno riportato che l’integrazione con creatina prima di (0,3 g/kg/giorno per 5 giorni) e dopo (0,1 g/kg/giorno per 14 giorni) un esercizio di resistenza eccentrica progettato per promuovere un danno muscolare ha ridotto significativamente i marcatori di danno muscolare e accelerato il recupero della funzione muscolare. Infine, Neves et al. hanno riportato che l’integrazione con creatina (20 g/giorno per 5 giorni e 5 g/giorno per 79 giorni) migliorava la funzione fisica, la massa magra degli arti inferiori e la qualità della vita nelle donne in post-menopausa con osteoartrite al ginocchio che seguivano esercizi di potenziamento muscolare.

GRAVIDANZA

Poiché l’integrazione con creatina ha dimostrato di migliorare la bioenergetica cellulare durante le condizioni ischemiche e di possedere proprietà neuro-protettive, c’è stato interesse nell’uso della creatina durante la gravidanza per promuovere lo sviluppo neurologico e ridurre le complicazioni derivanti dall’asfissia neonatale. La giustificazione per l’integrazione con creatina durante la gravidanza è che il feto dipende dal trasferimento placentare della creatina materna fino alla fine della gravidanza, e significativi cambiamenti nella sintesi e nell’escrezione della creatina si verificano man mano che la gravidanza progredisce. Di conseguenza, c’è un aumento della domanda e dell’utilizzo di creatina durante la gravidanza. Negli esseri umani, ci sono prove che i bisogni di creatina della madre aumentano durante la gravidanza. La letteratura disponibile suggerisce che il metabolismo della creatina possa giocare un ruolo essenziale nella bioenergetica della riproduzione di successo e che l’integrazione con creatina possa migliorare gli esiti riproduttivi e/o perinatali. Tuttavia, va notato che la ricerca sul ruolo dell’integrazione con creatina nelle donne in gravidanza è limitata. Sebbene l’integrazione con creatina sia stata riportata come sicura in numerose popolazioni e non ci siano prove che l’integrazione con creatina comporti rischi per le donne in età fertile o per i neonati prematuri, sono necessari ulteriori studi sulla sicurezza e la tollerabilità nelle donne in gravidanza e in quelle che cercano di concepire.

SUPPORTO IMMUNITARIO

Diverse ricerche in vitro e su animali indicano che la creatina ha effetti immuno-modulatori. A questo proposito, alcuni studi hanno riportato che l’integrazione con creatina può alterare la produzione e/o l’espressione di molecole coinvolte nel riconoscimento delle infezioni, come i recettori toll-like (TLR). Ad esempio, Leland e colleghi hanno riportato che la creatina riduceva l’espressione di TLR-2, TLR-3, TLR-4 e TLR-7 in una linea cellulare di macrofagi murini (RAW 254.7). Sebbene ciò possa ridurre la capacità di rilevare alcune infezioni in individui immunocompromessi, la down-regulation del TLR-4 potrebbe anche alterare la patologia del morbo di Parkinson e inibire la morte neuronale man mano che la malattia progredisce. Esistono anche prove che la creatina influenzi le citochine, probabilmente attraverso la via di segnalazione NF-κB, influenzando quindi le citochine, i recettori e/o i fattori di crescita che possono influire positivamente o negativamente sulla risposta immunitaria. Una riduzione delle citochine pro-infiammatorie (ad esempio, IL-6) e di altri marker di infiammazione (ad esempio, TNF-α, PGE2) dovuta alla creatina potrebbe spiegare alcuni dei benefici neuro-protettivi osservati nei pazienti con malattie del sistema nervoso centrale. Potrebbe anche spiegare i rapporti secondo cui l’integrazione con creatina attenua i danni muscolari e/o l’infiammazione in risposta a esercizi intensi.

PROPRIETÀ ANTI-CANCRO

Un altro ambito emergente riguarda i potenziali effetti anti-carcinogenici dell’integrazione con creatina. Come accennato in precedenza, la creatina e i fosfageni giocano un ruolo cruciale nel mantenimento della disponibilità energetica, in particolare per quanto riguarda il sistema CK/PRr e il trasferimento di ATP, ADP e Pi dentro e fuori dai mitocondri per il metabolismo cellulare. Studi precedenti hanno dimostrato che i contenuti di creatina e la disponibilità energetica sono bassi in diversi tipi di cellule maligne e nelle cellule T che mediano le risposte immunitarie contro il cancro. Inoltre, l’espressione del gene del trasportatore di creatina SLC6A8, che controlla l’assorbimento della creatina nelle cellule, aumenta notevolmente nelle cellule immunitarie che infiltrano i tumori. È stato ampiamente dimostrato che la creatina e il suo composto correlato, la ciclocreatina, possiedono proprietà anticancro. Ad esempio, Patra e colleghi hanno osservato che l’efficacia del farmaco anticancro metilglicossale (MG) viene significativamente aumentata in presenza di creatina e che la somministrazione di creatina, metilglicossale e acido ascorbico ha fornito una maggiore efficacia, eliminando i segni visibili della crescita tumorale. Inoltre, la creatina e la CK, che erano molto basse nei tessuti sarcomatosi, sono aumentate significativamente con la regressione concomitante delle cellule tumorali.

MIGLIORAMENTO DELLA CAPACITÀ FUNZIONALE NEI PAZIENTI CON FATICA CRONICA

La sindrome da fatica cronica (CFS), conosciuta anche come sindrome da fatica post-virale (PFS) o encefalomielite mialgica (ME), è caratterizzata da affaticamento e sintomi associati (ad esempio, dolori muscolari e articolari, ansia, disturbi cognitivi e del sonno, intolleranza allo sforzo fisico) che persistono per più di sei mesi. Sebbene l’eziologia di queste condizioni non sia ancora chiara, c’è stato un recente interesse nel verificare se l’integrazione di creatina possa migliorare la capacità funzionale e aiutare le persone con CFS a gestire meglio questa condizione. Sebbene la questione sia controversa, ci sono alcune evidenze che un’insufficienza di disponibilità di creatina e/o un metabolismo compromesso della creatina possano giocare un ruolo nelle malattie correlate alla CFS.

Ad esempio, Malatji et al. hanno riportato una relazione significativa tra i livelli di creatina urinaria e i sintomi di dolore, fatica e livelli di energia nei pazienti con sindrome da dolore cronico correlata alla CFS, fibromialgia. Mueller e colleghi hanno rilevato che i livelli di creatina nella corteccia parietale sinistra erano significativamente inferiori nei pazienti con ME/CFS, mentre erano più elevati nel putamen sinistro e non variavano in altre 45 aree esaminate. Inoltre, quando si utilizzava la creatina come denominatore per normalizzare i valori, sono state osservate differenze significative nel rapporto tra N-acetilaspartato/creatina, colina/creatina, lattato/creatina e mio-inositolo/creatina tra CFS e i controlli. In uno studio simile, van der Schaaf et al. hanno riscontrato che i livelli di dolore maggiori erano inversamente correlati al rapporto N-acetilaspartilglutammato/creatina nella corteccia prefrontale dorsolaterale di un gruppo di 89 donne con CFS rispetto ai controlli. Sebbene non sia chiaro come i cambiamenti nei metaboliti cerebrali, inclusa la creatina, siano coinvolti nella patologia o nella sintomatologia della CFS, l’integrazione di creatina e GAA (guaidoniltrimetilammina) è stata riportata come in grado di aumentare il contenuto cerebrale di creatina e, quindi, potrebbe aiutare a normalizzare alcuni di questi rapporti. Anche se questa è un’ipotesi speculativa che necessita di ulteriori ricerche, è interessante notare che alterazioni nei rapporti dei metaboliti cerebrali rispetto alla creatina sono state implicate nella CFS.

Alcuni studi hanno indagato il ruolo della creatina o dei composti correlati alla creatina sugli esiti dei pazienti con CFS. Ad esempio, Amital e colleghi hanno riportato che l’integrazione di creatina (3 g/giorno per 7 giorni e 5 g/giorno per 21 giorni) in un paziente con disturbo da stress post-traumatico, depressione e fibromialgia ha mostrato miglioramenti nei sintomi di depressione, nei parametri di dolore e nella qualità della vita. Il paziente ha continuato l’integrazione per altre 4 settimane mantenendo questi benefici. Leader e colleghi hanno condotto uno studio open-label per valutare gli effetti dell’integrazione con creatina (3 g/giorno per 3 settimane e 5 g/giorno per 5 settimane) come terapia nutrizionale adiuvante in 16 pazienti con sindrome da fibromialgia. I ricercatori hanno scoperto che l’integrazione con creatina migliorava significativamente i parametri relativi alla gravità della fibromialgia, disabilità, dolore, qualità del sonno e qualità della vita. I miglioramenti osservati sono tornati ai valori basali dopo 4 settimane dalla sospensione della terapia con creatina.

Alves e colleghi hanno riportato che l’integrazione di creatina (20 g/giorno per 5 giorni; 5 g/giorno per 107 giorni) aumentava il contenuto intramuscolare di fosfocreatina e migliorava la funzione muscolare della parte inferiore e superiore del corpo, con lievi cambiamenti in altre caratteristiche della fibromialgia. Gli autori hanno concluso che l’integrazione con creatina potrebbe essere un utile intervento dietetico per migliorare la funzione muscolare nei pazienti con fibromialgia. Infine, Ostojic e colleghi hanno riportato che l’integrazione di GAA (2,4 g/giorno per 3 mesi) ha avuto effetti positivi sul metabolismo della creatina e sulla capacità lavorativa nelle donne con CFS, ma non ha influito sui sintomi generali di fatica o sui dolori muscolari.

EFFETTI ANTI-DEPRESSIVI DELLA CREATINA

Già dagli anni ’80, alcuni studi hanno suggerito che il metabolismo e/o la disponibilità di creatina potrebbero avere effetti antidepressivi. Questi studi, insieme ad altri, hanno fornito la base per valutare gli effetti della creatina e/o dei suoi precursori, come la S-adenosil-L-metionina (SAMe) e la GAA, sui livelli di fosfageni nel cervello, sui marcatori della depressione e/o sull’efficacia terapeutica dei farmaci antidepressivi. Ad esempio, è stato riportato che il precursore della creatina, la SAMe, è un trattamento efficace per la depressione clinica. Silveri et al. hanno osservato che l’integrazione di SAMe (1600 mg/giorno) aumentava i livelli di creatina e di PCr nel cervello e riduceva il tempo di rilassamento trasversale (T2RT) misurato tramite spettroscopia di risonanza magnetica (31P MRS) in soggetti non depressi; questo effetto era più pronunciato nelle donne rispetto agli uomini. Allen e colleghi hanno riportato che i ratti alimentati con una dieta a base di creatina (4%) per 5 settimane mostravano alterazioni nel comportamento da depressione in risposta all’allenamento forzato nel nuoto, con una risposta antidepressiva nelle rane femmine.

Ahn e colleghi hanno riportato che un trattamento singolo di creatina o esercizio ha avuto effetti parziali come antidepressivo nei topi con depressione indotta da stress lieve cronico e che la combinazione di creatina ed esercizio ha promosso maggiori benefici. Pazini et al. hanno osservato che l’assunzione di creatina (21 giorni, 10 mg/kg, per via orale) aboliva i comportamenti depressivi indotti dalla corticosterone nei topi. Allo stesso modo, Leem e colleghi hanno riscontrato che nei topi esposti a stress lieve cronico per 4 settimane, la combinazione di creatina ed esercizio aveva un effetto maggiore sulla neurogenesi ippocampale attraverso l’attivazione della via Wnt/GSK3beta/beta-catenina, rispetto a ciascun trattamento da solo, in relazione alla depressione comportamentale indotta da stress cronico lieve. In alcuni studi umani, c’è del supporto che l’integrazione con creatina possa influenzare la depressione. Ad esempio, Bakian et al. hanno recentemente analizzato i modelli dietetici nel database del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) e hanno trovato una relazione negativa significativa tra l’assunzione dietetica di creatina e la depressione tra gli adulti negli Stati Uniti. Roitman et al. hanno riportato, in uno studio open-label, che l’integrazione di creatina monoidrato (3–5 g/giorno per 4 settimane) migliorava gli esiti in un piccolo campione di pazienti con depressione unipolare. Toniolo et al. hanno valutato gli effetti dell’integrazione di creatina (6 g/giorno per 6 settimane) in pazienti bipolari, riportando i tassi di remissione sulla Montgomery–Asberg Depression Rating Scale (MADRS) (ovvero, il 66,7% di remissione nel gruppo con creatina contro il 18,2% nel gruppo placebo). In uno studio simile, lo stesso gruppo ha riferito che la terapia adiuvante con creatina (6 g/giorno per 6 settimane) nei pazienti con depressione bipolare ha migliorato i test di fluidità verbale. Inoltre, in uno studio di prova del concetto, questi ricercatori hanno riportato che l’integrazione con creatina (6 g/giorno per 6 settimane) in pazienti con disturbo bipolare di tipo I o II ha migliorato i punteggi MADRS di remissione nei partecipanti che hanno completato lo studio.

CREATINA E FERTILITÀ

Poiché la motilità degli spermatozoi dipende dalla disponibilità di ATP e l’attività della creatina chinasi (CK) è stata associata a una migliore qualità e funzionalità degli spermatozoi, è stato sollevato l’interesse sull’eventualità che l’integrazione di creatina possa migliorare la fertilità. Ad esempio, la creatina è stata aggiunta ai mezzi di inseminazione intrauterina per aumentare la vitalità degli spermatozoi e il successo dei trattamenti per la fertilità.

CREATINA E SALUTE DELLA PELLE

Poiché la disponibilità di creatina è stata riportata come un fattore che influenza lo stato energetico nel derma ed è anche un antiossidante, diversi studi hanno esaminato se l’applicazione topica di creatina possa influire sulla salute della pelle e/o servire come un intervento efficace contro le rughe. Ad esempio, Lenz et al. hanno riportato che lo stress diminuisce l’attività della creatina chinasi nelle cellule cutanee e che l’applicazione topica di creatina migliora la disponibilità di energia cellulare e protegge notevolmente contro varie condizioni di stress cellulare, come i danni ossidativi e UV, che sono coinvolti nell’invecchiamento prematuro e nei danni alla pelle. Peirano e colleghi hanno trovato che la creatina applicata topicamente penetra rapidamente nel derma, stimola la sintesi del collagene e influisce sull’espressione genica e proteica. Inoltre, l’applicazione topica di una formulazione contenente creatina per 6 settimane ha ridotto significativamente l’intensità del cedimento della pelle nell’area delle guance, le rughe “zampe di gallina” e le rughe sotto gli occhi. I ricercatori hanno concluso che la creatina rappresenta un ingrediente attivo benefico per l’uso topico nella prevenzione e nel trattamento dell’invecchiamento cutaneo umano. Pertanto, ci sono prove che la creatina supporta la salute della pelle.

I benefici della supplementazione di creatina monoidrato vanno ben oltre l’incremento dei livelli di creatina (Cr) e fosfocreatina (PCr) nei muscoli, migliorando così le prestazioni nell’esercizio fisico ad alta intensità e nelle adattamenti agli allenamenti. Tuttavia, la ricerca ha dimostrato diversi potenziali benefici per la salute e terapeutici, in particolare con l’avanzare dell’età e nelle popolazioni cliniche che potrebbero trarre vantaggio dal miglioramento dei livelli di Cr e PCr. Sebbene siano necessari ulteriori studi per esplorare appieno questi effetti, sulla base delle evidenze disponibili, è possibile trarre le seguenti conclusioni:

1. Salute Generale, Fitness e Benessere

2. Supporto alla Massa Muscolare e alla Forza negli Adulti Anziani

3. Funzione Cognitiva

4. Gestione del Glucosio

5. Salute Cardiaca

6. Supporto alla Salute Cerebrale in Caso di Deficit di Creatina

BIBLIOGRAFIA

Kreider, R.B.; Stout, J.R. “Creatine in Health and Disease” Nutrients 2021, 13, 447.