Il microbiota intestinale è riconosciuto come uno dei fattori ambientali cruciali nel regolamento della salute dell’ospite. Uno squilibrio del microbiota intestinale è associato all’insorgenza di varie malattie. Numerosi studi hanno riportato una correlazione significativa tra malattie metaboliche, tra cui obesità, diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari e steatosi epatica non alcolica e un batterio specifico. Nel processo di osservazione dei diversi batteri, Akkermansia muciniphila è stata ripetutamente menzionata come un candidato potenziale grazie alla sua funzione unica, alta prevalenza e abbondanza in quasi tutte le fasi della vita.
CARATTERISTICHE DI A. MUCINIPHILA
A. muciniphila è altamente abbondante nel tratto intestinale, costituendo circa l’1/4% del microbiota intestinale totale. Utilizza la mucina come unica fonte di carbonio e azoto, conferendole un vantaggio distintivo di sopravvivenza che non dipende strettamente dalla dieta. È altamente abbondante sia negli esseri umani che negli animali. Colonizza principalmente lo strato esterno di muco del tratto gastrointestinale, e la sua distribuzione nel tratto intestinale non è uniforme, con la massima abbondanza nel cieco. A. muciniphila è stata rilevata anche in ratti, cavalli, uccelli rock thunderbird, lontre, vitelli da latte, porcellini d’India, pitoni burmesi e pesci zebra. Inoltre, è stato riscontrato che A. muciniphila è arricchita nel latte materno umano, utilizzando gli oligosaccaridi presenti nel latte materno come fonte di carbonio, indicando che ha il potenziale per una trasmissione verticale dalla madre al bambino.
L’ATTIVITÀ FUNZIONALE DI A. MUCINIPHILA COME POTENZIALE CEPPO PER ALLEVIARE LE MALATTIE METABOLICHE
Numerosi fattori influenzano l’abbondanza di A. muciniphila nel tratto intestinale dell’ospite. Il primo fattore è l’età. Inizialmente, la trasmissione verticale di A. muciniphila agli infanti avviene tramite il latte materno. Il numero di A. muciniphila aumenta rapidamente con l’età, quasi raddoppiando nei neonati tra i 6 e i 12 mesi. All’età di due anni, si stabilisce un microbiota completo in grado di degradare la mucina, raggiungendo il numero di batteri presente negli adulti. Inoltre, le concentrazioni di A. muciniphila sono significativamente inferiori nei campioni fecali degli anziani rispetto agli adulti.
Il secondo fattore è la dieta. Il consumo a lungo termine di diete ad alto contenuto di zuccheri o grassi altera la struttura e la composizione del microbiota intestinale e riduce la quantità di A. muciniphila, mentre una dieta restrittiva ha l’effetto opposto. L’integrazione con prebiotici, frutto-oligosaccaridi, FODMAP (Oligosaccaridi, Di- e Monosaccaridi e Polioli fermentabili, che includono fruttosio, lattosio, oligosaccaridi, polioli e alcolici zuccherini come sorbitolo, mannitolo, xilitolo e maltitolo), e polifenoli dietetici può aumentare l’abbondanza di A. muciniphila. Inoltre, i prebiotici possono invertire la riduzione dell’abbondanza di A. muciniphila causata da diete ad alto contenuto di zuccheri.
Il terzo fattore che influenza l’abbondanza di A. muciniphila è la malattia. Poiché l’intestino è un tessuto che entra in diretto contatto con l’ambiente esterno, la rottura della sua struttura e la composizione anomala dei microrganismi intestinali possono innescare malattie, e a loro volta, la malattia può alterare la micro-ecologia intestinale. La maggior parte delle malattie, comprese le malattie metaboliche, le malattie neuro-degenerative, i disturbi del sistema immunitario, il cancro e le infiammazioni intestinali, sono negativamente associata a A. muciniphila.
L’ultimo fattore da considerare sono gli antibiotici. Questi farmaci sono utilizzati per prevenire o trattare infezioni batteriche e possono essere classificati in gruppi in base alle loro strutture molecolari, come b-lattami, penicilline, macrolidi, tetracicline, aminoglicosidi e altri. La maggior parte degli antibiotici possiede un’attività ad ampio spettro. In uno studio clinico in doppio cieco sull’uomo, sono stati osservati cambiamenti significativi nella composizione del microbiota intestinale nei giorni 7, 12, 17 e 27 dopo una terapia di eradicazione di 7 giorni comprendente amoxicillina 500 mg qid, metronidazolo 400 mg tid e lansoprazolo 30 mg bid. Confrontando l’abbondanza del microbiota fecale nel giorno 1 e nel giorno 27 dopo il trattamento, è stata riscontrata una diminuzione del genere Bacteroides e dei lattobacilli totali, mentre l’abbondanza del genere Bifidobacterium, delle Enterobacteriaceae e del genere Enterococcus/Streptococcus ha mostrato una tendenza al rialzo.
L’UTILITÀ DI A. MUCINIPHILA NELLE MALATTIE METABOLICHE
La perturbazione dell’omeostasi intestinale nelle malattie metaboliche è strettamente legata alla funzione immunitaria intestinale. Agendo come barriera fisiologica, l’intestino impedisce che sostanze dannose infiltrino il corpo. La barriera intestinale è composta da componenti biologici, fisici, chimici e immunitari. Tra di essi, la barriera biologica si riferisce al fatto che i batteri probiotici occupano lo spazio intestinale e competono per i nutrienti e le risorse vitali, limitando così la crescita e la riproduzione dei microrganismi patogeni. La composizione e la struttura del microbiota influenzano il sistema immunitario dell’ospite regolando la barriera mucosale intestinale, producendo prodotti metabolici e modulando le risposte immunitarie. Allo stesso tempo, il sistema immunitario dell’ospite sostiene l’equilibrio microbico intestinale riconoscendo ed eliminando i microrganismi dannosi e controllando le reazioni immunitarie. L’interazione complessa tra microbi e ospiti è essenziale per mantenere la salute intestinale, difendersi dalle infezioni e modulare le risposte immunitarie. Un’ulteriore analisi del microbiota intestinale di pazienti con malattie metaboliche (obesità, T2DM, CVD e NAFLD) ha indicato che l’abbondanza di A. muciniphila nel microbiota era ridotta, suggerendo che ci possa essere un’associazione diretta o indiretta tra i due.
A. MUCINIPHILA E OBESITÀ
Negli ultimi anni, le esigenze dietetiche delle persone sono andate oltre il livello di sussistenza, e l’obesità è diventata una delle principali conseguenze dell’abbondanza. È ora uno dei principali fattori di rischio per la salute e un fattore di rischio per molte malattie, tra cui il diabete di tipo 2 (T2DM), la NAFLD e le malattie cardiovascolari (CVD), rendendo l’obesità uno dei problemi di salute pubblica più importanti del XXI secolo. La regolazione del microbiota intestinale ha suscitato un interesse diffuso come strategia efficace per prevenire o trattare l’obesità. Nel 2010, è stato osservato per la prima volta che l’abbondanza di A. muciniphila era inferiore nelle donne in gravidanza sovrappeso rispetto a quelle normopeso. Risultati simili sono stati osservati nei campioni di feci di bambini in sovrappeso o obesi. Inoltre, uno studio che ha analizzato il microbiota fecale in 17 donne normopeso (BMI 19-24,99 kg/m²) e 15 donne obese (BMI > 30 kg/m²) utilizzando la PCR a quantificazione in tempo reale ha rivelato che A. muciniphila era più abbondante nelle persone magre rispetto a quelle obese. I cambiamenti sostanziali nell’abbondanza del genere A. muciniphila indicano una possibile associazione tra A. muciniphila e obesità.
Hubert Plovier et al. hanno introdotto per la prima volta A. muciniphila pastorizzata e hanno osservato inaspettatamente che la pastorizzazione migliorava l’attività funzionale di A. muciniphila, che riduceva l’aumento del grasso, la resistenza all’insulina e la dislipidemia nei topi obesi. Questa scoperta sorprendente amplia il potenziale di A. muciniphila come probiotico di nuova generazione per applicazioni alimentari. In uno studio esplorativo successivo, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, i volontari sovrappeso o obesi sono stati integrati con 10¹⁰ cellule di A. muciniphila vive o pastorizzate al giorno per tre mesi. Questo studio ha fornito prove fondamentali che A. muciniphila è sicura e ben tollerata. Inoltre, A. muciniphila pastorizzata conserva ancora la capacità di ridurre il colesterolo plasmatico totale, ridurre il peso corporeo, il grasso corporeo e la circonferenza dei fianchi negli esseri umani. Esperimenti tossicologici hanno anche confermato la sicurezza di A. muciniphila pastorizzata come ingrediente alimentare. Gli studi hanno dimostrato che A. muciniphila pastorizzata può alleviare l’obesità indotta dalla dieta aumentando il dispendio energetico e promuovendo l’attività fisica spontanea. È importante notare che questo aumento del dispendio energetico non è legato a cambiamenti nei marker termogenici o nel tessuto adiposo bianco.
A. MUCINIPHILA E IL DIABETE DI TIPO 2
Il diabete mellito è una malattia metabolica cronica causata dalla carenza di secrezione di insulina o dalla riduzione della capacità dell’organismo di utilizzare l’insulina. Il diabete di tipo 2 (T2DM) rappresenta circa il 90% dei casi di diabete mellito a livello globale. Secondo la decima edizione dell’International Diabetes Federation, nel 2021 ci sono stati 537 milioni di adulti (tra i 20 e i 79 anni) con diabete e più di 4 milioni di decessi annuali causati dal diabete. Gli studi hanno dimostrato differenze significative nella struttura e nella composizione della microbiota intestinale nei pazienti con T2DM rispetto agli individui sani, inclusa la A. muciniphila.
Nel 2013, uno studio condotto su individui normali, pre-diabetici e diabetici utilizzando il sequenziamento del 16S rRNA sui campioni fecali ha quantificato A. muciniphila. I risultati hanno mostrato che l’abbondanza di A. muciniphila era significativamente più bassa nei gruppi pre-diabetico e diabetico rispetto al gruppo normale. Un altro studio condotto su campioni fecali di pazienti con diabete di tipo 2 a breve, medio e lungo termine ha indicato che l’abbondanza di A. muciniphila nei pazienti a medio e lungo termine era significativamente inferiore rispetto ai pazienti a breve termine. Questi studi suggeriscono fortemente una correlazione tra il processo patologico e l’abbondanza di A. muciniphila, indicando che più lunga è la durata della malattia, minore è l’abbondanza di A. muciniphila.
I principali meccanismi patologici del diabete 2 sono stati identificati:
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Secrezione insufficiente di insulina: L’obesità porta spesso a dislipidemia e a livelli elevati di acidi grassi liberi (FFA). Gli FFA sono essenziali per mantenere la funzione delle cellule delle isole. Tuttavia, un elevato livello di stimolazione da FFA può ridurre la funzione delle cellule delle isole. In uno studio, quando le isole isolate sono state esposte a livelli elevati di FFA, la secrezione di insulina è diminuita significativamente nel tempo e alla fine è cessata, portando all’assenza di secrezione di insulina. L’ossidazione degli FFA nelle cellule delle isole ha ridotto l’espressione del trasportatore di glucosio 2, della glucokinasi e dei geni dell’insulina, influenzando direttamente la sintesi e la secrezione di insulina. Poiché l’attività funzionale di A. muciniphila nel modificare il diabete viene ulteriormente studiata, stanno emergendo i suoi meccanismi molecolari intrinseci. A. muciniphila ha la funzione di ridurre i livelli di FFA alleviando l’obesità. Inoltre, A. muciniphila ha migliorato la struttura e la composizione della microbiota intestinale, promuovendo la produzione di acidi grassi a catena corta. Acido acetico, acido propionico e acido butirrico mirano ai recettori accoppiati alla proteina G 41 e 43 sulla superficie delle cellule L intestinali, attivando la segnalazione molecolare a valle e promuovendo infine la secrezione del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1). Inoltre, A. muciniphila può secernere una proteina induttrice di GLP-1 chiamata P9. P9 si lega alla molecola di adesione intercellulare 2 sulla superficie delle cellule L e attiva le vie molecolari a valle per stimolare la secrezione di GLP-1. Il GLP-1 viene trasportato al pancreas tramite i vasi sanguigni, si lega ai suoi recettori corrispondenti per indurre la secrezione di insulina, ottenendo infine l’effetto ipoglicemizzante.
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Resistenza all’insulina: L’obesità altera la microbiota intestinale e aumenta i livelli di lipopolisaccaridi (LPS). I livelli elevati di LPS penetrano la barriera intestinale e attivano la via di segnalazione NF-kB/MAPKs, causando un’infiammazione cronica di basso grado. Quando questa infiammazione cronica di basso grado viene generata, le chinasi seriniche (JNK, IKK) vengono attivate e inducono la fosforilazione dei recettori dell’insulina, impedendo all’insulina di legarsi correttamente ai suoi recettori, portando alla resistenza all’insulina. Il passaggio dei LPS attraverso la barriera intestinale è una causa centrale dell’infiammazione cronica di basso grado e un passaggio chiave nello sviluppo della resistenza all’insulina. La funzione della barriera intestinale è mantenuta da due fattori principali: lo spessore dello strato di muco e il grado di giunzioni strette tra le cellule epiteliali intestinali. Il muco è composto principalmente da acqua, sali inorganici e mucina, con la mucina come principale componente funzionale. La proteina più abbondante nel complesso della mucina è la MUC2. Il grado di giunzioni strette tra le cellule epiteliali intestinali è determinato dalla capacità di proliferazione delle cellule epiteliali intestinali e dal livello di espressione delle proteine delle giunzioni strette. È stato riportato che A. muciniphila regola al rialzo MUC2, BIRC3 e TNFAIP3 (BIRC3 e TNFAIP3 sono geni anti-apoptotici delle cellule epiteliali intestinali coinvolti nel loro processo di proliferazione) tramite l’attivazione dipendente da ADP-eptosio della via ALPK1/TIFA, che mantiene la funzione della barriera intestinale e ne riduce la permeabilità. Questo inibisce successivamente l’infiammazione cronica di basso grado indotta dai LPS e la resistenza all’insulina. Inoltre, A. muciniphila promuove l’espressione delle proteine delle giunzioni strette ZO-1, Occludina e Claudina 3. La proteina della membrana esterna Amuc_1100 di A. muciniphila e il suo vescicolo extracellulare possono migliorare la funzione della barriera intestinale. In conclusione, A. muciniphila e i suoi derivati alleviano il T2DM promuovendo la secrezione di insulina e riducendo la resistenza all’insulina.
A. MUCINIPHILA E LE MALATTIE CARDIOVASCOLARI
Esistono differenze significative tra la microbiota intestinale dei pazienti con CVD e quella degli individui sani. Un’indagine condotta su pazienti con eventi cardiovascolari e cerebrovascolari avversi maggiori (MACCE) ha mostrato che Eubacterium eligens, A. muciniphila, Prevotella stercorea e Eubacterium rectale erano meno abbondanti nei pazienti MACCE rispetto al gruppo senza MACCE. Questo suggerisce che A. muciniphila possa giocare un ruolo cruciale nei loro processi patologici.
A. MUCINIPHILA E LA NAFLD (NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE)
La NAFLD è una sindrome patologica caratterizzata da un’eccessiva deposizione di lipidi nelle cellule epatiche causata da fattori diversi dall’alcol e da fattori di danno epatico evidenti (principalmente farmaci, infezioni virali e autoimmunità). Ha una prevalenza e incidenza elevate in molti paesi e può essere suddivisa in tre categorie in base al suo processo patologico: fegato grasso semplice, steatoepatite non alcolica (NASH) e cirrosi epatica. Il microbiota intestinale ha suscitato un notevole interesse come potenziale target terapeutico per la NAFLD. Studi hanno mostrato che l’abbondanza di A. muciniphila era significativamente ridotta nell’intestino dei pazienti con NASH e NAFLD.
A. muciniphila può alleviare la decomposizione anomala del tessuto adiposo riducendo la resistenza all’insulina. Inoltre, l’integrazione di A. muciniphila pastorizzata riduce l’assorbimento di carboidrati, diminuendo così la produzione di glucosio e fruttosio e inibendo efficacemente la produzione di acidi grassi liberi (FFA), aumentando i livelli di L-aspartato nell’asse intestino-fegato. L’aspartato stimola l’ossidazione lipidica e rilascia energia attivando l’asse LKB1-AMPK epatico, riducendo così l’accumulo di grasso epatico.
BIBLIOGRAFIA
Niu H, Zhou M, Zogona D, Xing Z, Wu T, Chen R, Cui D, Liang F and Xu X (2024) “Akkermansia muciniphila: a potential candidate for ameliorating metabolic diseases” Front. Immunol. 15:1370658.
