Per decenni, l’opinione dominante è stata che un livello elevato di colesterolo totale (TC) sia una delle cause principali dell’aterosclerosi e delle malattie cardiovascolari (CVD). Tuttavia, esistono diverse contraddizioni rispetto a questa visione. Nessuno studio condotto su popolazioni non selezionate ha trovato un’associazione tra il TC e il grado di aterosclerosi.
Inoltre, nella maggior parte degli studi epidemiologici giapponesi, un alto livello di TC non rappresenta un fattore di rischio per l’ictus e, anzi, esiste un’associazione inversa tra il TC e la mortalità per tutte le cause, indipendentemente da età e sesso. In una recente meta-analisi condotta dal Prospective Studies Collaboration, è stata riscontrata un’associazione tra il TC e la mortalità cardiovascolare in tutte le fasce d’età e in entrambi i sessi. Tuttavia, anche in questa analisi, il rischio diminuiva con l’aumentare dell’età e diventava minimo dopo gli 80 anni. Poiché l’aterosclerosi e le CVD sono principalmente malattie della terza età, l’ipotesi del colesterolo prevede che l’associazione tra mortalità cardiovascolare e TC dovrebbe essere almeno altrettanto forte negli anziani quanto nei giovani. Tuttavia, in questi studi potrebbe esserci un fattore di confondimento, poiché il TC include anche il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C), e numerosi studi hanno dimostrato che un livello elevato di HDL-C è associato a un rischio inferiore di CVD.
Le valutazioni dell’associazione tra colesterolo sierico e mortalità sono state oggetto di studio per decenni, e un’ampia ricerca ha mostrato una debole associazione tra colesterolo totale e mortalità negli anziani; diversi studi hanno persino evidenziato un’associazione inversa. È quindi sorprendente che manchi una revisione della letteratura sulla mortalità e i livelli di LDL-C, che viene regolarmente indicato come agente causale nello sviluppo della CVD ed è un obiettivo del trattamento farmacologico delle malattie cardiovascolari.
La revisione della letteratura ha rivelato un’assenza di associazione o un’associazione inversa tra LDL-C e mortalità nelle persone di età superiore ai 60 anni. In quasi l’80% del totale dei soggetti esaminati, l’LDL-C era inversamente associato alla mortalità per tutte le cause, con significatività statistica.
Questi risultati rappresentano una contraddizione paradossale all’ipotesi del colesterolo. Poiché l’aterosclerosi inizia principalmente nella mezza età e si accentua con l’invecchiamento, l’ipotesi del colesterolo prevederebbe un accumulo progressivo del carico aterosclerotico, che si manifesterebbe in una maggiore incidenza di CVD e di mortalità per tutte le cause negli anziani con livelli elevati di LDL-C. I risultati però sollevano diverse domande rilevanti per la ricerca futura. Perché il colesterolo totale elevato è un fattore di rischio per la CVD nei giovani e negli adulti di mezza età, ma non negli anziani? Perché un sottogruppo di persone anziane con LDL-C elevato vive più a lungo rispetto a chi ha LDL-C basso? Se un alto LDL-C è potenzialmente benefico per gli anziani, perché il trattamento ipocolesterolemizzante riduce il rischio di mortalità cardiovascolare? In uno studio di Iribarren et al., oltre 100.000 individui sani sono stati seguiti per 15 anni. Al termine del follow-up, coloro che avevano i livelli di colesterolo più bassi all’inizio dello studio erano stati ricoverati significativamente più spesso per malattie infettive comparse successivamente nel periodo di osservazione. Questo studio fornisce una solida evidenza che livelli bassi di colesterolo, rilevati quando i partecipanti erano ancora in buona salute, non potevano essere stati causati da malattie non ancora contratte. Un’altra spiegazione dell’associazione inversa tra LDL-C e mortalità è che un colesterolo alto, e quindi un LDL-C elevato, possa offrire una protezione contro il cancro. La ragione potrebbe risiedere nel fatto che molti tipi di tumore sono causati da virus. Nove studi di coorte, comprendenti oltre 140.000 individui seguiti per 10–30 anni, hanno trovato un’associazione inversa tra cancro e TC misurato all’inizio dello studio, anche dopo aver escluso i decessi avvenuti nei primi 4 anni. Il fatto che un alto LDL-C possa essere protettivo è coerente con il riscontro che l’LDL-C è più basso del normale nei pazienti con infarto miocardico acuto. Questo è stato documentato ripetutamente, senza che vi sia stata una spiegazione convincente. In uno di questi studi, gli autori conclusero che l’LDL-C doveva evidentemente essere abbassato ancora di più, ma in un follow-up tre anni dopo, la mortalità era risultata doppia tra coloro il cui LDL-C era stato ridotto maggiormente rispetto a quelli il cui colesterolo era rimasto invariato o era stato abbassato solo leggermente. Se l’LDL-C elevato fosse stato la causa, l’effetto avrebbe dovuto essere l’opposto.
La revisione fornisce le basi per ulteriori ricerche sulle cause dell’aterosclerosi e delle malattie cardiovascolari, nonché per una rivalutazione delle linee guida per la prevenzione cardiovascolare, soprattutto perché i benefici del trattamento con statine sono stati sovra dimensionati.
I processi infiammatori che contribuiscono alla deposizione di colesterolo nella parete arteriosa e alla successiva formazione della placca (aterosclerosi) somigliano più da vicino a un “brufolo”. La maggior parte degli eventi cardiaci si verifica in punti con un’ostruzione coronarica inferiore al 70%, che non genera ischemia nei test da sforzo. Quando le placche si rompono (analogo a un brufolo che scoppia), può verificarsi una trombosi coronarica e un infarto miocardico nel giro di pochi minuti.
Rispetto ai consigli di seguire una dieta “a basso contenuto di grassi” (37% di grassi), una dieta mediterranea senza restrizione calorica (41% di grassi), integrata con almeno quattro cucchiai di olio extravergine d’oliva o una manciata di frutta secca (studio PREDIMED), ha ottenuto una riduzione significativa del 30% degli eventi cardiovascolari in oltre 7500 pazienti ad alto rischio (numero necessario da trattare — NNT = 61). Inoltre, lo studio Lyon Heart ha dimostrato che adottare una dieta mediterranea nella prevenzione secondaria migliora in modo significativo gli esiti clinici, sia per quanto riguarda la recidiva di infarto miocardico (NNT = 18), sia per la mortalità per tutte le cause (NNT = 30), nonostante non vi fosse alcuna differenza significativa nei livelli plasmatici di colesterolo LDL tra i due gruppi.
Decenni di enfasi sulla centralità dell’abbassamento del colesterolo plasmatico, come se fosse un fine in sé, alimentando un mercato di alimenti e farmaci “provati per abbassare il colesterolo” e “a basso contenuto di grassi”, si sono rivelati fuorvianti. Poiché le persone anziane con alti livelli di LDL-C vivono tanto quanto, o più a lungo di quelle con livelli bassi di LDL-C, questa analisi fornisce motivi per mettere in discussione la validità dell’ipotesi del colesterolo. Ci sono le basi per una rivalutazione delle linee guida che raccomandano la riduzione dell’LDL-C negli anziani, come parte delle strategie di prevenzione delle malattie cardiovascolari.
BIBLIOGRAFIA
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