La biologia evolutiva ha valutato nel tempo il ruolo dell’ossigeno molecolare nella complessità dell’evoluzione. L’ossigeno è un potente accettore di elettroni, nella riduzione di combustibili a base di carbonio, utile per generare ATP mediante fosforilazione ossidativa. La respirazione Mitocondriale, genera specie reattive all’ossigeno (ROS), la cui reattività e il relativo ruolo fisiologico, dipendono dal tipo di specie. Si è visto che la differenza tra FADH2 e generazione di NADH (rapporti F / N) durante la completa degradazione ossidativa di glucosio e acidi grassi può comportare la successiva produzione di ROS. Quando gli acidi grassi saturi a catena lunga vengono scomposti nel ciclo TCA, nel sito del Complesso I, la disponibilità di ubichinone per accettare elettroni, potrebbe a volte essere limitata, portando ad un aumento della produzione dei ROS. Il motivo principale di questa limitazione, è che il catabolismo dell’acido grasso, genera un interferenza per l’ubiquinone da parte dell’ubiquinolo, il quale invece sarebbe in minore presenza nel metabolismo del glucosio. Pertanto, se la generazione di ROS è un pericolo per la vitalità cellulare, il nostro organismo, e soprattutto i neuroni, hanno selezionato il glucosio come principale fonte di energia (proprio perché comporterebbe minore produzione di ROS). Sembra che l’esercizio fisico possa aumentare il tasso metabolico a riposo, e la successiva maggiore necessità di ATP, viene generalmente associata con i processi di biogenesi mitocondriale e coattivatore PPARγ-1α (PGC- 1α), un coattivatore trascrizionale che regola la biogenesi mitocondriale e le risposte cellulari legate al metabolismo energetico. Boström e colleghi hanno riferito che la PGC-1α genera il fattore FNDC5, che codifica una proteina di membrana che viene elaborata per generare l’ormone dell’irisina. Questo ormone trasforma il tessuto adiposo bianco in tessuto adiposo bruno, che brucia maggiormente i grassi.
L’esercizio fisico, specialmente durante una singola sessione, generalmente comporta un aumento della generazione di ROS, che è spesso associata ad un aumento di marker di danno ossidativo, ma nel lungo periodo, si genera l’effetto neuroprotettivo, proprio per il successivo adattamento. L’esercizio può aumentare l’attività dell’α-chetoglutarato deidrogenasi nel muscolo scheletrico, e dati recenti indicano che questo processo si verifica anche nel cervello. Le cellule quindi sviluppano un potente sistema per far fronte alla tossicità da ROS. La produzione intermittente di ROS, dovuta all’esercizio fisico, si traduce in un aumento dei livelli di superossido dismutasi, che migliora la protezione e la funzione fisiologica nell’ippocampo. Le proteine danneggiate dai ROS, possono essere pericolose per le cellule e l’accumulo di queste proteine danneggiate porta a una diminuzione della funzionalità cerebrale. Il proteasoma 20S a quattro anelli è il principale enzima per la pulizia cellulare e, con la connessione di Subunità 19S, forma il complesso 26S. Il proteasoma 20S è più resistente allo stress ossidativo rispetto al proteasoma 26S ed è capace di degradare proteine danneggiate, senza utilizzo di ATP. Si è anche dimostrato che con un regolare esercizio fisico, si migliora la funzione del cervello, perché diminuisce l’accumulo di gruppi carbonilici e aumenta l’attività del complesso proteasoma nel cervello.
Anche le vie di segnalazione Nrf2 sono una parte importante della risposta adattativa allo stress ossidativo. Poiché i mitocondri sono uno dei siti della generazione di ROS durante l’esercizio, il Nrf2 prodotto come risposta adattiva, che include la sovraregolazione di PGC-1α e la promozione della biosintesi dei nucleotidi purinici, potrebbe svolgere un ruolo ruolo importante nella produzione degli effetti benefici dell’esercizio. Quando aumenta l’intensità o la durata dell’esercizio, il metabolismo della corteccia, dell’ippocampo e dell’ipotalamo aumenta, con conseguente necessaria sovraregolazione delle vie Nrf2-eme ossigenasi 1 e in generale la capacità ossidative. Le risposte adattive mediate da Nrf2 possono anche includere l’attivazione di risposte volte alla riparazione del DNA. L’esercizio regolare quindi, porta ad una diminuzione dei livelli di danno al DNA nel muscolo scheletrico e nel cervello, e mantiene la salute cellulare, fondamentale per diminuire il rischio di varie malattie neuro-degenerative. Occorre notare anche che la neurogenesi indotta dall’esercizio, considerata uno degli effetti benefici dell’esercizio, è associata proprio all’aumento lo stress ossidativo, nel senso che occorre questo tipo di insulto per fortificare il nostro sistema. La neurogenesi indotta dall’esercizio si verifica nella zona sub-ventricolare e nell’ippocampo, e i neuroni appena formati, possono integrarsi nel giro dentato e verranno così inseriti nei complessi circuiti di attivazione che sono fondamentali per la funzione ippocampale.
Il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) è considerato anch’esso uno dei più importanti messaggeri cerebrali di adattamento, correlati all’esercizio. La produzione di BDNF indotta dall’esercizio si traduce in fosforilazione della protein chinasi dall’AMP (AMPK) e dell’acetile coenzima A carbossilasi-beta (ACCbeta), insieme ad una maggiore ossidazione dei grassi nelle cellule muscolari. Il BDNF stimola anche il trasporto del glucosio e la biogenesi mitocondriale. Questo fattore non è solo uno dei principali regolatori della plasticità cerebrale, ma partecipa attivamente anche al metabolismo cellulare. Inoltre, sembra che BDNF insieme ad altri fattori neurochimici come IGF-1 e il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), abbia effetti oltre che sul cervello, dal punto di vista metabolico, anche sulla cognizione.
L’aumento del BDNF è correlato sia all’esercizio aerobico che di forza, ma anche il camminare aumenta i suoi livelli. Successivamente occorre aggiungere che l’esercizio ad alta intensità, fisiologicamente si traduce in una maggiore generazione di lattato. Il lattato può eliminare l’anione superossido e radicale idrossile, quindi può agire come antiossidante. Inoltre, il rapporto lattato / piruvato riflette il NAD / NADH ratio, il quale è un marker sensibile dello stato redox cellulare. L’esercizio, di conseguenza aumenta la concentrazione di lattato periferico promuovendo così il fabbisogno energetico neuronale, in quanto il lattato prodotto, è utilizzato anche come fonte di energia cerebrale.
Ad esempio la malattia di Alzheimer (AD), facente parte di problematiche neuro-degenerative, è principalmente caratterizzata dall’accumulo di placche generate da peptidi beta amiloide (Aβ) e iperfosforilate proteine tau, che causano i disturbi tipici. In effetti, la beta amiloide gli oligomeri sono direttamente coinvolti nello stress ossidativo e nei disturbi funzionali. I peptidi Aβ possono ossidarsi e modificare anche il DNA e RNA cellulare. In sintesi, l’Alzheimer è associata ad una maggiore generazione di ROS, ed essendo provato che l’esercizio fisico aumenta la resistenza allo stress ossidativo, può essere terapeutico in questa condizione. Durante la fase iniziale della demenza, c’è una significativa diminuzione dei livelli di BDNF e l’accumulo dei beta-amiloidi è associato a un ridotto metabolismo cerebrale. D’altra parte, l’esercizio fisico, oltre all’attenuazione dell’accumulo di beta amiloidi, aumenta i livelli di autofagia di cellule disfunzionali, la quale è una via di degradazione lisosomiale e risposta cellulare positiva.
L’esercizio quindi, si traduce in un aumento del metabolismo cellulare, incremento dell’attivazione neuronale in il cervello, modulazione dei processi di segnalazione e riparazione avanzata dei danni ossidativi e potenziamenti dei processi antiossidanti. La neurogenesi indotta dall’esercizio, si verifica proprio perché si viene a creare un ambiente cellulare potenziato. L’esercizio fisico regolare migliora la funzione cerebrale e attenua gli effetti patologici della malattia di Alzheimer, di Parkinson e danni associati da ipossia come nelle patologia cardiocircolatorie.
BIBLIOGRAFIA
H. Quan, et al. “Exercise, redox system and neurodegenerative diseases” BBA – Molecular Basis of Disease 1866 (2020) 165778
