La sindrome metabolica è un insieme di cinque fattori di rischio che predispongono un individuo al diabete di tipo 2 (T2DM) e alle malattie cardiovascolari (CVD). In precedenza conosciuta come “Sindrome X” da Reaven, la sindrome metabolica è stata descritta come la tendenza all’intolleranza al glucosio, iperinsulinemia, ipertensione e dislipidemia a verificarsi simultaneamente, piuttosto che per pura casualità. Il primo tentativo di introdurre un criterio diagnostico per la sindrome metabolica è stato fatto dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel 1999, che includeva la resistenza all’insulina e l’intolleranza al glucosio, oltre ad altri componenti come la pressione arteriosa elevata, la dislipidemia, l’obesità (determinata dal rapporto vita/fianchi o dall’indice di massa corporea – BMI) e la microalbuminuria, come criteri per la diagnosi di sindrome metabolica. Sebbene le definizioni proposte da Reaven e dall’OMS siano maggiormente incentrate sull’iperglicemia, altre organizzazioni, come la International Diabetes Federation (IDF), l’American Heart Association (AHA) e il National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), hanno anch’esse proposto proprie classificazioni e criteri diagnostici, adottando un approccio più neutro. La classificazione più recente per la diagnosi della sindrome metabolica, nota come Joint Interim Statement (JIS), è stata proposta per unificare i criteri precedenti. I criteri JIS per la diagnosi clinica della sindrome metabolica includono:
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Glicemia a digiuno elevata (FBG): ≥ 7,0 mmol/L (oppure trattamento farmacologico per l’iperglicemia).
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Pressione arteriosa elevata: pressione sistolica (SBP) ≥ 130 mmHg e/o pressione diastolica (DBP) ≥ 85 mmHg (oppure trattamento farmacologico per l’ipertensione).
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Trigliceridi sierici elevati (TG): ≥ 1,7 mmol/L (oppure trattamento farmacologico per l’ipertrigliceridemia).
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Colesterolo HDL ridotto (HDL-C): < 1,0 mmol/L negli uomini e < 1,3 mmol/L nelle donne (oppure trattamento farmacologico per il basso HDL-C).
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Circonferenza vita aumentata (WC): secondo le definizioni specifiche per popolazione e paese.
Secondo il consenso dell’IDF (International Diabetes Federation) sulla definizione globale della sindrome metabolica, la prevalenza mondiale della sindrome metabolica nella popolazione adulta è stimata tra il 20% e il 25%. Le modifiche dello stile di vita continuano a essere l’approccio principale nel trattamento della sindrome metabolica, mentre la terapia farmacologica si concentra sul trattamento di ciascun componente della sindrome. Spesso i pazienti presentano più condizioni contemporaneamente e necessitano di più farmaci, portando alla poli-farmacoterapia. A causa dell’aumento della prevalenza della sindrome metabolica, la poli-farmacoterapia incrementa i costi a carico del sistema sanitario nazionale e dei pazienti stessi. Inoltre, la non aderenza alle terapie, gli effetti collaterali dei farmaci, le interazioni farmacologiche e le numerose visite mediche possono aggravare il carico sanitario nazionale e personale. Per questo motivo, la prevenzione rappresenta una soluzione molto più economica nella gestione dell’epidemia di sindrome metabolica. Negli ultimi anni, diversi studi hanno evidenziato l’uso di ingredienti naturali, come cannella, zenzero e altri prodotti di origine vegetale, come interventi dietetici per prevenire o trattare la sindrome metabolica. Alcuni agenti dell’apiterapia studiati in modo approfondito includono miele, propoli, polline, veleno d’api e pappa reale. Il miele è ritenuto un potente agente preventivo contro la sindrome metabolica grazie alle sue proprietà antiossidanti, antinfiammatorie, epatoprotettive, antipertensive e anti-obesità.
Il miele è un sottoprodotto naturale del nettare dei fiori e del tratto aerodigestivo delle api, e contiene vari componenti biochimici complessi. Il fruttosio (36%) e il glucosio (31%) sono i principali costituenti carboidratici del miele. Altri componenti presenti nel miele includono minerali, proteine, vitamine, acidi organici, flavonoidi, acidi fenolici ed enzimi. La proprietà antiossidante del miele è fortemente correlata al contenuto fenolico e all’intensità del colore. Grazie al suo eccezionale valore medicinale, il miele è stato ampiamente utilizzato nella terapia alternativa.
I MECCANISMI DEL MIELE NEL CONTRASTARE I CAMBIAMENTI METABOLICI
Dato il ruolo dell’infiammazione e dello stress ossidativo nello sviluppo della sindrome metabolica, il miele, grazie alla sua capacità di contrastare questi processi, potrebbe prevenirne l’insorgenza. Gli effetti terapeutici del miele dipendono in gran parte dalle sue proprietà antiossidanti e antinfiammatorie, attribuibili al contenuto di polifenoli e flavonoidi. Il profilo degli acidi fenolici e dei flavonoidi presenti nel miele varia in base a fattori come il clima, la geografia e l’abbondanza floreale. Uno studio sui contenuti totali di polifenoli (TPC, Total Phenolic Content) e sull’intensità del colore di diversi tipi di miele della Malesia ha riportato una correlazione positiva tra TPC e intensità del colore. Il miele Kelulut ha mostrato il valore più alto di TPC, pari a 784,3 mg GAE/kg, mentre altri mieli come Tualang, Pineapple e Borneo hanno mostrato valori rispettivamente di 589,2, 602,4 e 510,4 mg GAE/kg. I polifenoli e i flavonoidi sono potenti antiossidanti poiché sono in grado di donare atomi o gruppi di idrogeno per neutralizzare i radicali liberi durante lo stress ossidativo. Ad esempio, quercetina, acido caffeico (CA) e acido clorogenico sono polifenoli che possiedono proprietà chelanti e stabilizzanti del ferro, prevenendo così la formazione di radicali liberi, il che li rende eccellenti antiossidanti. Inoltre, polifenoli come apigenina, quercetina e kaempferolo possono esercitare anche effetti antinfiammatori modulando enzimi coinvolti nelle attività proinfiammatorie, come il fattore nucleare kappa B (NF-κB), l’activator protein-1 (AP-1) e il fattore nucleare eritroide 2-correlato 2 (Nrf2). Questi composti bioattivi possono contribuire in modo sinergico agli effetti anti-metabolici del miele.
PROPRIETÀ ANTINFIAMMATORIE E ANTIOSSIDANTI DEL MIELE
Uno studio in vitro ha riportato che il miele di manuka, in concentrazioni del 5–20%, inibisce l’attivazione di NF-κB e AP-1 in cellule epiteliali gastriche infettate da H. pylori, riducendo l’attività di legame al DNA di questi fattori e regolando negativamente l’espressione della cicloossigenasi-2 (COX-2).
Hussein e colleghi hanno inoltre osservato la soppressione dell’espressione genica di NF-κB (p65 e p50) da parte del miele Gelam somministrato a 1,0 e 2,0 g/kg di peso corporeo per 7 giorni in un modello di edema da carragenina nel ratto. Il miele Gelam ha anche inibito la trascrizione nucleare di NF-κB, con una conseguente riduzione di COX-2 e TNF-α.
D’altra parte, il miele può anche attivare la localizzazione nucleare di Nrf2, un regolatore chiave della difesa antiossidante cellulare. L’attivazione di Nrf2 favorisce la trascrizione di diversi geni bersaglio coinvolti nella difesa antiossidante e nell’autofagia. Il miele attiva AMPK e antiossidanti enzimatici endogeni come SOD (superossido dismutasi), CAT (catalasi) e GPX (glutatione perossidasi). È stato riportato che il miele di manuka previene i danni ossidativi e preserva la funzionalità mitocondriale tramite l’attivazione della via di segnalazione AMPK/Nrf2, con conseguente aumento dell’espressione degli enzimi antiossidanti SOD e CAT.
PROPRIETÀ ANTI-OBESITÀ DEL MIELE
Uno studio in vitro sul miele di ananas ha mostrato una riduzione significativa della dimensione delle goccioline lipidiche (dal 33,78% al 70,36%) e un accumulo lipidico ridotto negli adipociti 3T3-L1 trattati, suggerendo che il miele potrebbe limitare l’immagazzinamento dei lipidi negli adipociti.
Studi clinici sull’uomo hanno rilevato una riduzione di peso, massa grassa e miglioramento del profilo lipidico dopo 30 giorni di assunzione di 70 g di miele naturale non lavorato raccolto in Iran.
Uno studio clinico controllato, randomizzato e in aperto, condotto da Pai e colleghi, ha riportato una significativa riduzione di peso, IMC, circonferenza vita e fianchi, e miglioramento del profilo lipidico in pazienti obesi trattati con 48 g di miele (non lavorato e lavorato, raccolto in India) per 48 giorni. Nel frattempo, uno studio in vitro sugli effetti dell’acido gallico (GA) sulla lipolisi ha rilevato che GA (250 μM per 48 e 72 ore) inibisce la proliferazione e induce apoptosi nei preadipociti 3T3-L1. Le cellule trattate con 50 μM di GA per 12 ore hanno mostrato un aumento dell’espressione di Fas (CD95)/Fas Ligando (FasL; CD95L) e p53, proteine coinvolte nella via apoptotica extracellulare. Inoltre, i frutto-oligosaccaridi (FOS) sono resistenti alla digestione da parte degli enzimi umani e agiscono come prebiotici.
PROPRIETÀ ANTI-IPERGLICEMICHE DEL MIELE
Il miele è una sostanza dolce con un indice glicemico relativamente basso, rendendolo un sostituto dello zucchero adatto. Il fruttosio presente nel miele contribuisce al suo sapore dolce. La principale fonte di fruttosio utilizzata nell’industria alimentare come dolcificante deriva dalla canna da zucchero o dallo sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio. Il fruttosio è un regolatore potente e acuto dell’assorbimento epatico del glucosio e della sintesi del glicogeno. Esso forma trigliceridi (TG) in modo più efficace ed è più lipogenico rispetto al glucosio, nonostante abbia una struttura chimica simile. Nel fegato, il fruttosio bypassa i normali passaggi della glicolisi, catalizzati da glucochinasi o esochinasi e dalla fosfofruttochinasi. Invece, il fruttosio viene trasportato dal trasportatore di glucosio insulinodipendente (GLUT-5) ed è metabolizzato a fruttosio-1-fosfato dall’enzima fruttokinasi o ketoesochinasi. Un alto consumo di fruttosio porta a ipertrigliceridemia postprandiale e ad un aumento del deposito di grasso viscerale. Questo evento peggiora l’accumulo epatico di trigliceridi, l’attivazione della proteina chinasi C e la resistenza insulinica epatica a causa della continua consegna portale di acidi grassi al fegato.
D’altra parte, il miele può normalizzare i livelli circolanti di glucosio perché il suo contenuto di fruttosio può prolungare lo svuotamento gastrico e ridurre l’assunzione di cibo. L’assorbimento lento del fruttosio nel tratto intestinale potrebbe prolungare l’interazione tra fruttosio e recettori intestinali, inducendo senso di sazietà. Le proprietà ipoglicemizzanti del miele sono state evidenziate in modelli animali, soggetti sani e pazienti diabetici. Questi effetti potrebbero essere dovuti ai componenti del miele, come fruttosio e acidi fenolici. Un altro studio animale ha riportato risultati simili con 1,0-2,0 g/kg di miele di api senza pungiglione (SBH) di Geniotrigona thoracica in modelli diabetici, con una soppressione dei livelli di glucosio a digiuno (FBG) dopo 28 giorni di trattamento. Inoltre, i cambiamenti istopatologici, l’espressione di marcatori di stress ossidativo, infiammazione e apoptosi nelle isole pancreatiche sono migliorati insieme ad un aumento dell’espressione di insulina nelle isole [14].
In uno studio sull’uomo, 30 giorni di consumo di 70 g di miele (raccolto in Iran) ha ridotto la glicemia a digiuno rispetto a individui sovrappeso alimentati con saccarosio. In ragazze obese, la supplementazione di 15 g di miele per 6 mesi ha causato una riduzione di BMI e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) nel test di tolleranza orale al glucosio e insulina.
Agrawal e colleghi hanno osservato una maggiore tolleranza al miele con un livello significativamente più basso di glucosio in pazienti diabetici o con tolleranza al glucosio compromessa dopo il consumo di 90 g di miele naturale non lavorato dall’India, diluito in 300 mL di acqua, a intervalli di 30 minuti fino a 2 ore. Uno studio caso-controllo in Egitto su bambini e adolescenti con diabete mellito tipo 1 ha registrato un indice glicemico e un indice incrementale inferiori sia nel gruppo diabetico sia nel gruppo di controllo dopo consumo di miele (origine non specificata), alla dose calcolata (dose in g = peso corporeo in kg × 1,75 con un massimo di 75 g) diluito in 200 mL di acqua, ogni 30 minuti postprandiale per 2 ore. Il miele può modulare i componenti chiave della via di segnalazione insulinica, come P13k/Akt.
Lo sviluppo di resistenza insulinica è caratterizzato da un aumento di NF-κB, MAPK e dalla fosforilazione serinica di IRS-1. Tuttavia, il pretrattamento delle cellule HIT-T15, indotte allo stress ossidativo, con estratto di miele Gelam (20, 40, 60, e 80 μg/mL) e quercetina (20, 40, 60 e 80 μM) per 24 h, prima della stimolazione con 20 e 50 mM di glucosio, ha mostrato un aumento dell’espressione di Akt e una diminuzione dell’espressione di fosforilazione serinica di IRS-1, NF-κB e MAPK.
Il miele è stato indicato come dolcificante che aumenta la fosforilazione di IRS-tirosina e Akt e riduce l’abbondanza della proteina NF-κB, indicando una migliore segnalazione insulinica.
PROPRIETÀ ANTI-IPERLIPIDEMICHE DEL MIELE
Uno studio di Samat et al. ha riportato che il consumo di miele Gelam e Acacia (dose non specificata) per quattro settimane ha ridotto trigliceridi (TG) e colesterolo in ratti alimentati con dieta ad alto contenuto di grassi (HFD) [84]. In un altro rapporto, la supplementazione di miele SBH di Geniotrigona thoracica a 1,0 e 2,0 g/kg di peso corporeo per 28 giorni ha aumentato i livelli di HDL-C ma ha ridotto TG, colesterolo totale (TC) e LDL-C in ratti diabetici maschi indotti con streptozotocina-nicotinamide. Questo effetto benefico è stato confermato anche in studi sull’uomo, in cui il consumo di 70 g di miele naturale non lavorato sciolto in 250 mL di acqua del rubinetto per 30 giorni in soggetti sovrappeso e obesi ha causato una riduzione del 3,3%, 4,3% e 19% rispettivamente di TC, LDL-C e TG.
I composti naturali presenti nel miele contribuiscono ai suoi effetti di riduzione dei lipidi. I polifenoli, come l’acido caffeico (CA) e l’acido p-cumarico (P-CA), comunemente presenti in tutti i mieli, possiedono numerose proprietà bioattive, inclusi effetti antiossidanti, anti-infiammatori e ipolipidemizzanti. Gli acidi grassi liberi (FFA) sono i principali protagonisti nella sintesi dei trigliceridi (TG) negli epatociti. Nella sindrome metabolica, la lipolisi nel tessuto adiposo aumenta, con conseguente maggiore consegna di FFA al fegato. Sia SREBP-1c che FAS sono regolatori chiave nella sintesi degli FFA, e la loro disregolazione è la principale causa di ipertrigliceridemia.
Studi recenti indicano che i composti fenolici possono attivare la proteina chinasi attivata da AMP (AMPK), che media la riduzione dell’espressione proteica di SREBP-1c impedendone la traslocazione nucleare, sopprimendo quindi l’espressione della sintasi FAS.
Secondo Liao e colleghi, l’acido caffeico ha ridotto il contenuto di TG e colesterolo nella lipogenesi epatica indotta da acido oleico nelle cellule HepG2. Inoltre, CA ha incrementato la fosforilazione di AMPK e ACC, proteine correlate all’ossidazione lipidica. CA ha anche ridotto l’espressione genica della lipogenesi di SREBP-1 e del suo gene bersaglio FAS in presenza di acido oleico.
Anche l’acido gallico (GA) e la catechina si trovano nel miele. Uno studio di Chang e colleghi ha mostrato che l’acido oleico ha aumentato significativamente l’espressione di FAS, SREBP-1 e AMPK fosforilato nei topi alimentati con dieta ricca di grassi. Un estratto contenente GA e catechina ha ridotto l’espressione di FAS del 6% e SREBP-1 del 23%. Questa osservazione indica che GA e catechina potrebbero attenuare l’accumulo epatico di lipidi regolando la sintesi di acidi grassi e trigliceridi.
Un altro studio di Kim e colleghi ha dimostrato che p-CA (fino a 40 μg) aumentava la fosforilazione di AMPK e ACC e l’espressione della carnitina palmitoiltransferasi-1a nelle cellule HepG2, suggerendo un aumento dell’ossidazione degli acidi grassi. Inoltre, p-CA ha ridotto l’accumulo lipidico nelle cellule HepG2, suggerendo la sua capacità di attenuare la sintesi di acidi grassi. Gli autori hanno anche suggerito che p-CA potrebbe inibire l’assorbimento lipidico nelle cellule HepG2.
Gli effetti di questi singoli composti potrebbero non riprodurre completamente il potenziale ipo-lipidemizzante del miele, poiché potrebbero agire in sinergia con altri componenti per ottenere l’effetto complessivo.
PROPRIETÀ ANTIPERTENSIVE DEL MIELE
I flavonoidi presenti nel miele, come la quercetina e il kaempferolo, mostrano risultati promettenti nel trattamento delle malattie cardiovascolari. Kuhlmann e colleghi hanno riportato che la quercetina migliora la disfunzione endoteliale inducendo un’iperpolarizzazione endoteliale dipendente da BKca nelle cellule endoteliali umane derivate dalla vena ombelicale (HUVEC), con un effetto massimo a 50 μM/L. Questo processo ha portato a un afflusso di ioni calcio extracellulari, aumentando la produzione di NO. Analogamente, uno studio in vitro ha dimostrato che la quercetina ha effetti vasodilatatori sull’arteria ombelicale umana.
In uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, a volontari sani sono state somministrate capsule contenenti placebo, 200 o 400 mg di quercetina in modo casuale per 3 settimane consecutive. I risultati hanno mostrato che la quercetina aumentava il diametro del braccio. Inoltre, la quercetina ha ridotto la proliferazione endoteliale del 56% e aumentato il livello di guanosina monofosfato ciclico (cGMP) di 5 volte, grazie alla formazione di NO. Nel frattempo, il pre-trattamento con kaempferolo nelle cellule HUVEC ha mostrato una significativa soppressione dell’espressione di NF-κB indotta da LPS. Inoltre, il TNF-α aumentato nelle cellule endoteliali stimolate da LPS è stato significativamente ridotto con il kaempferolo. Complessivamente, i risultati suggeriscono che il kaempferolo migliora l’integrità della barriera endoteliale e inibisce l’attività di adesione e migrazione cellulare nelle cellule endoteliali, tramite la soppressione dell’espressione di NF-κB e della produzione di TNF-α, promuovendo così benefici nel trattamento delle malattie infiammatorie vascolari.
Il miele quindi, è un potenziale agente nella inversione della sindrome metabolica grazie alle sue azioni antiobesità, ipoglicemizzanti, ipolipemizzanti e ipotensive. Queste proprietà sono esercitate dai componenti del miele, come i polifenoli, che agiscono come potenziali inibitori degli enzimi lipogenici. Attraverso azioni sinergiche, questi polifenoli possono limitare l’aumento di peso e la formazione di tessuto adiposo. Gli effetti antiossidanti e antinfiammatori di questi polifenoli prevengono anche la disfunzione endoteliale e, in ultima analisi, l’ipertensione. Il miele ha dimostrato di migliorare la sensibilità all’insulina e di normalizzare il metabolismo del glucosio nonostante il suo contenuto di carboidrati. In conclusione, il miele può essere utilizzato come terapia adiuvante per la prevenzione della sindrome metabolica in generale, attraverso meccanismi quali la riduzione dello stress ossidativo e dell’infiammazione. Pertanto, rappresenta un alimento benefico che può essere incorporato nella prevenzione e gestione della sindrome metabolica.
BIBLIOGRAFIA
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Elvy Suhana Mohd Ramli et al. “Direct and Indirect Effect of Honey as a Functional Food Against Metabolic Syndrome and Its Skeletal Complications” Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity Targets and Therapy 2021:14
Nur Zuliani Ramli et al. “A Review on the Protective Effects of Honey against Metabolic Syndrome” Nutrients 2018, 10, 1009
