I mitocondri sono indispensabili per la fornitura di ATP e per regolazione della longevità cellulare. I mitocondri sono in grado di adattarsi alle alterazioni delle richieste metaboliche, quando la cellula è sottoposta a condizioni che perturbano l’omeostasi metabolica (come durante l’esercizio o l’avanzare dell’età), e questa regolazione dell’equilibrio mitocondriale, può spostarsi verso un aumento della sintesi e fusione, o fissione e mitofagia. Il classico meccanismo mitocondriale della fusione si ottiene attraverso l’attività delle proteine mitofusina-1/2 (Mfn1 / 2) e proteina atrofia ottica 1/2 (Opa1 / 2) che facilitano la fusione degli esterni adiacenti e membrane interne, stabilendo così un rete di organelli espansa. Al contrario, la fissione mitocondriale è ottenuta dall’azione congiunta delle proteine proteina 1 correlata alla dinamina (Drp1), fattore di fissione mitocondriale (Mff) e proteina di fissione 1 (Fis1). In risposta all’esercizio fisico, i mitocondri aumentano i loro tassi di sintesi di ATP volti a soddisfare le richieste metaboliche della cellula. In coincidenza, una miriade di eventi di segnalazione convergono per attivare le proteine citoplasmatiche in modo da iniziare la biogenesi, nonché la mitofagia di un preesistente gruppo di mitocondri malsani.
È ormai risaputo che l’esercizio fisico è un potente stimolo per indurre le vie di segnalazione descritte sopra, che alla fine producono un robusto cambiamento del fenotipo nell’ambiente mitocondriale, e ciò migliora la quantità e qualità della rete di questi organelli. Questo è un processo fondamentale per una maggiore salute muscolare, però gli adattamenti mitocondriali, possono essere raggiunti solo se l’allenamento viene eseguito a un livello sufficiente di frequenza, intensità e durata. Inoltre, l’allenamento nel lungo periodo, riduce la produzione di ROS, indicativo di una maggiore capacità di flusso di elettroni nella fosforilazione ossidativa. Hoppeler et al. (1973) hanno descritto una correlazione tra il volume mitocondriale e picco di VO2, e, l’associazione del contenuto mitocondriale all’interno del muscolo e la capacità di esercizio è stata un punto focale per studiare le modalità che migliorano le prestazioni aerobiche. Per molti anni, l’allenamento della forza era considerato il mezzo principale per raggiungere gli adattamenti mitocondriali, in effetti, una sola sessione di lavoro, è sufficiente per indurre cambiamenti strutturali nella rete mitocondriale che promuove il miglioramento della funzione della rete mitocondriale, e se l’allenamento di resistenza viene prolungato, il volume mitocondriale tipicamente aumenta fino al 40-50% e questo aumento nel contenuto è accompagnato da miglioramenti più modesti nella capacità ossidativa. Inoltre, gli adattamenti mitocondriali all’esercizio variano nei diversi tipi di fibre, nonché dal grado di reclutamento delle unità motorie durante la sessione. Negli esseri umani, fibre a contrazione lenta, condizionata da fibre tipo I, le quali contengono la più alta percentuale di mitocondri, è poi susseguita, come ordine di reclutamento, da fibre rosse a contrazione rapida (tipo IIa) e da quelle più bianche fibre di tipo IIx. Con l’allenamento, il contenuto mitocondriale all’interno di tutti i tipi di fibre, può essere migliorato, indicando che gli adattamenti non dipendono dalla fibra, ma invece si basano sullo stimolo e sul reclutamento di quella fibra. Le fibre di tipo I, sono reclutate più facilmente a intensità di esercizio a partire da 40% del VO2max. Con l’aumentare del carico di lavoro, vengono reclutate fibre di tipo IIa e solo dopo che l’intensità dell’esercizio supera circa il 75% del VO2max si reclutano le fibre di tipo IIx. Su questo principio, gli approcci all’allenamento si sono evoluti dal tradizionale esercizio di resistenza, come l’allenamento di sprint intervallato (SIT), allenamento a intervalli ad alta intensità (HIIT) e via dicendo.
Queste modalità di esercizio comportano il reclutamento di tutte le unità motorie, e questo contribuisce agli adattamenti mitocondriali in tutte le fibre muscolari. Gli allenamenti ad alta intensità promuovono l’attivazione di varie segnalazioni di chinasi che convergono sulla PGC-1α a, e ciò va a promuovere la sintesi di nuovi organelli. Un esercizio a intensità più elevata genera un’idrolisi dell’ATP più rapida e un maggiore rilascio di Ca2 + per generare forza. Questo dovrebbe portare alla maggiore attivazione delle chinasi (p38 MAPK, AMPK e CaMKII) che potrebbero di conseguenza, produrre fino al 25-35% in più del contenuto mitocondriale in appena 6-7 sessioni.
TURNOVER MITOCONDRIALE ED ESERCIZIO
Mentre l’attivazione della via di biogenesi degli organelli porta ad un aumento del contenuto mitocondriale come risultato dell’allenamento, la stessa è anche fondamentale per eliminare tutti i segmenti mitocondriali che sono sopravvissuti tramite mitofagia, al fine di mantenere o migliorare la qualità del pool mitocondriale. La mitofagia si verifica quando gli autofagosomi, inghiottiscono gli organelli danneggiati identificati quando mostrano una diminuzione potenziale di membrana e / o aumenti eccessivi di ROS prodotti. Normalmente, la PINK1 viene importata nei mitocondri e degradata dalle proteasi; se il potenziale della membrana mitocondriale dissipa, la PINK1 si accumula sulla membrana esterna poiché il meccanismo di importazione delle proteine perde la sua funzionalità. La stabilizzazione di PINK1 facilita il reclutamento di la E3-ubiquitina ligasi Parkin ai mitocondri, che media l’ubiquitinazione di varie proteine di membrane esterne, contrassegnando l’organello per la sua degradazione. La fase finale della mitofagia richiede la fusione dell’autofagosoma con lisosomi. La mitofagia è regolata da numerosi cellulari sollecitazioni, compreso lo squilibrio energetico provocato dall’esercizio fisico. Studi hanno dimostrato che l’esercizio promuove la localizzazione del Parkin nei mitocondri e un aumento del flusso mitofagico. Questo sembra essere regolato in parte dalla PGC-1α. Pertanto, l’esercizio funge da stimolo nell’indurre la biogenesi degli organelli, come così come la mitofagia (cioè il turnover). Questi risultati supportano l’idea che l’esercizio nel lungo periodo, comporta l’espressione dei lisosomi e geni correlati all’autofagia che assicurano al muscolo la prontezza per eliminare gli organelli disfunzionali, tra cui mitocondri. I Mitocondri sono organelli implicati nella progressione della sarcopenia, in quanto sono regolatori di una varietà di fattori che contribuiscono all’eziologia di questa condizione, come stress ossidativo, proteostasi e apoptosi, infiammazione cronica. Il processo naturale di invecchiamento insieme ad un prolungato periodo di sedentarietà, promuove le menomazioni mitocondriali, contribuendo ulteriormente alla progressione della sarcopenia. Il muscolo invecchiato contiene mitocondri disfunzionali e molti studi hanno riportato una diminuzione contenuto mitocondriale in queste fibre muscolari. Questa riduzione è anche accompagnata dalla presenza di alterazioni nella sintesi di proteine. Le ragioni di questo calo a livello cellulare include riduzioni nella trascrizione di numerosi geni che codificano gli enzimi mitocondriali. C’è anche un apparente cambiamento nell’equilibrio di questi fattori, che porta verso una maggiore fissione mitocondriale, il che suggerisce la presenza di una rete mitocondriale frammentata. La PGC-1α considerata il regolatore principale dell’espressione della proteina mitocondriale, viene diminuita in questa condizione, e questa diminuita espressione, contribuisce alle riduzioni del volume mitocondriale.
Un’altra potenziale causa di disfunzione mitocondriale che contribuisce alla sarcopenia è l’avanzamento delle mutazioni del mtDNA che si verificano con l’avanzare dell’età. Ci sono prove che suggeriscono che, nelle fibre dove si registrano mutazioni del mtDNA superiori all’80%, c’è una maggiore rottura e atrofia delle fibre stesse.
Queste mutazioni darebbero origine a decrementi nella funzione muscolare, portando in parte alla progressiva atrofia. L’esercizio di forza, può offrire alcuni vantaggi favorevoli. Nonostante il ridotto stimolo per biogenesi mitocondriale (la quale è maggiormente correlata all’esercizio aerobico), questo tipo di esercizio stimola l’ipertrofia della fibra muscolare e stimola il reclutamento e la fusione di cellule satellite. In tutto il tessuto invecchiato vi è un’elevata presenza di ROS, insieme a una ridotta ritenzione di Ca2 + e questo promuove il rilascio mitocondriale di pro-apoptotico e la successiva frammentazione del DNA, contribuendo all’atrofia muscolare. Fortunatamente, l’esercizio fisico può servire a ridurre l’accumulo di ROS mitocondriali e attenuare la morte cellulare apoptotica. Infatti, l’allenamento di resistenza è in grado di aumentare di proteine coinvolte nel metabolismo energetico e nel ripristino della capacità di sintesi di ATP. In effetti, l’esercizio fisico viene considerato una terapia per migliorare la salute mitocondriale al fine di preservare vitalità. Le persone che fanno esercizio in età avanzata, sono anche in grado di ripristinare il loro contenuto mitocondriale, dimostrando quindi che l’esercizio fisico rimane un’affidabile strategia non farmacologica per il mantenimento di salute metabolica, anche nelle ultime fasi della vita.
SALUTE MITOCONDRIALE E CEREBRALE
Il cervello consuma circa il 20% del VO2 totale, ed è quasi interamente dipendente dalla produzione di energia mitocondriale. Gran parte di questa energia viene utilizzata dai neuroni per stabilire potenziali di membrana, sintetizzare, secernere e riciclare i neurotrasmettitori, oltre a mantenere l’omeostasi cellulare per garantire un segnale di trasmissione neuronale efficace. I mitocondri sono anche i principali produttori di ROS nel cervello e la tossicità indotta da ROS è un causa accertata di patologie osservate in ambito neurodegenerativo malattie come il morbo di Alzheimer (AD), Morbo di Parkinson (PD) e sclerosi multipla (SM). Un deficit nella bioenergetica cellulare, insieme a un ambiente redox ossidato causato da una disfunzione mitocondriale, sono i principali fattori che portano a un declino nei neuroni. L’esercizio fisico è stato a lungo associato al benessere neuronale, perché altera la struttura del cervello nelle principali condizioni neuro-degenerative, comportando aumenti nell’angiogenesi, neurogenesi ippocampale, plasticità sinaptica e diminuzione dell’atrofia cerebrale legata all’età.
Il ruolo dei mitocondri nel contribuire sulla salute generale viene continuamente evidenziata e l’esercizio rimane la migliore medicina comportamentale, che può migliorare la salute cellulare e la longevità.
BIBLIOGRAFIA
Jonathan M. Memme et al. “Exercise And Mitochondrial Health” J Physiol 599.3 (2021) Pp 803–817
