Esercizio Fisico e Patologie Croniche: Aspetti Genetici

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I microRNA (miRNA) sono piccoli RNA a singolo filamento con circa 22 nucleotidi, che agiscono nei meccanismi di regolazione post-trascrizionale dell’espressione genica. Si stima che i miRNA siano coinvolti nella regolazione di circa il 60% delle proteine, nel genoma umano. Circa l’11% dei polimorfismi a singolo nucleotide (SNP), noti fin’ora, possono interferire con i miRNA e vi sono crescenti prove del coinvolgimento di tali polimorfismi genici, nello sviluppo di un gran numero di malattie come l’ipertensione, diabete, obesità e malattie cardiovascolari. È chiaro che i miRNA promuovono la regolazione di molteplici processi biologici che includono il metabolismo cellulare, la maturazione, la sopravvivenza, la proliferazione, la differenziazione e apoptosi. Pertanto, i miRNA possono essere alterati nella loro espressione e possono essere coinvolti nella patogenesi delle malattie.

Le malattie cardiovascolari sono le maggiori responsabili di morti e sono la principale causa di morte in soggetti diabetici. Il diabete mellito di tipo 2 (T2D) è una malattia metabolica molto diffusa e può portare progressivamente a disfunzione cardiaca, la quale è un fattore di rischio indipendente per le malattie cardiache. Anche l’ipertensione è una delle principali eziologie di malattie cardiovascolari, ictus e insufficienza renale. È associata al 45% dei decessi dovuti a malattie cardiache e al 51% dei decessi dovuti a ictus, ed è un fattore di rischio indipendente per cardiomiopatia ischemica ed è presente nel 64% dei pazienti con infarto miocardico acuto. Esistono diversi fattori di rischio, modificabili e non, ma i diversi processi fisiopatologici coinvolti nell’ipertensione, sono regolati da miRNA, compresa la disfunzione endoteliale, la disregolazione delle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC), l’aumento dell’attività del sistema simpatico e alterazioni nel sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). I risultati di diversi studi sperimentali, sia in vitro che in vivo, oltre che da clinici, hanno rivelato che l’espressione di diversi miRNA può essere alterata nel contesto di queste patologie.

Nell’ipertensione, la disfunzione endoteliale si verifica in risposta a un elevato stress di taglio nella parete del vaso, associato alle modifiche dei percorsi intracellulari ed alterazione dell’espressione di ossido nitrico sintasi. Diversi miRNA sono coinvolti nel legame tra endotelio e disfunzione endoteliale, controllando l’espressione e la funzione genica delle cellule endoteliali, in stati fisiologici e patologici. È già noto che la segnalazione del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) è alterato in nell’ipertensione sistemica (SAH). In condizioni fisiologiche, il VEGF non è coinvolto solo nell’angiogenesi ma anche nella regolazione della pressione sanguigna. La segnalazione di VEGF avviene da parte dei miRNA. Il MiR-126 è presente nell’endotelio cardiaco, essendo coinvolto nella regolazione del fattore VEGF e partecipa ai processi di angiogenesi e al mantenimento dell’integrità vascolare. È stato riportato che l’espressione di MiR-126 è ridotto nei soggetti ipertesi. Diminuzione dei livelli di miR-126 nelle cellule endoteliali favoriscono l’infiammazione. Il MiR-15b e miR-16 sono anche coinvolti nella regolazione dell’angiogenesi e funzionalità vascolare. Il MiR-17-3p e miR-31, sono anch’essi alterati nell’ipertensione sistemica, favorendo l’infiammazione vascolare. Il MiR-155 regola la vasodilatazione endotelio-dipendente riducendo il mRNA dell’ossido nitrico sintasi, svolgendo anche un ruolo anti-angiogenico nella regolazione della neovascolarizzazione. Inoltre, il miR-19a presenta proprietà anti-proliferative nelle cellule endoteliali, riducendo l’apoptosi. La proliferazione delle cellule muscolari lisce dei vasi, è uno dei tratti distintivi della risposta vascolare nell’ipertensione sistemica, portando al rimodellamento strutturale delle arterie, con riduzione del lume, aumentandone la proliferazione, migrazione, con sintesi del collagene, mentre l’espressione delle proteine contrattili diminuisce. Parecchi miRNA partecipano alla regolazione del fenotipo delle cellule muscolari dei vasi, compresi miR-221, -222, -153, -143, -145, -133, -21, -1, -130a, -365 e -26a.

I miRNA partecipano anche all’infiammazione cardiovascolare mediata da Sistema Renina-Angiotensina (RAAS). Alcuni miRNA, inibiscono l’espressione del complesso ACE, un enzima che svolge un ruolo cruciale nella regolazione della pressione sanguigna. È interessante notare che il cluster miR-143/145 è correlato con una maggiore espressione di ACE. MiRNA che si colpiscono l’mRNA dell’angiotensina II, compresi miR-483-3p e miR-155, vengono sotto-regolati nell’ipertensione sistemica, portando ad una maggiore espressione di angiotensina II. Il persistentemente aumento della produzione di angiotensina II, facilita lo sviluppo dell’ipertrofia cardiaca, attraverso le azioni dei miR-487b, miR-29b, miR-29-3p, miR-212 e miR-132. Diversi studi indicano che il miR-92a, aumenta nei soggetti ipertesi. L’aumento anche dell’espressione di miR-1, miR-21, miR-208b e miR-499, insieme ad una riduzione dei livelli di miR-133a e miR-26b, sono visibili in soggetti ipertesi, associati a ipertrofia ventricolare sinistra.

La resistenza all’insulina è il meccanismo patogenetico primario del diabete di tipo 2 che porta a iperglicemia. Diversi miRNA noti per essere alterati in T2D (Figura 2) sono descritti di seguito. MiRNA come il miR-124a, miR-107, miR-30a e miR-30d, sono coinvolti nella regolazione della trascrizione di insulina e traduzione in risposta all’alta glicemia. I miRNA possono anche regolare la secrezione dell’insulina (miR-375 e miR-9). L’espressione di MiR-126 tende a diminuire prima della manifestazione del diabete di tipo 2, essendo correlato con l’insorgenza della malattia e alti livelli di glucosio nel sangue. Livelli plasmatici di miR-126, così come miR-20b, miR-21, miR-24, miR-15a, miR-191, miR-197, miR-223, miR-320 e miR-486, vengono anche ridotti, mentre il miR-28-3p, tende ad aumentare nei soggetti diabetici. È possibile che la sotto-regolazione di miR-126 contrasti l’angiogenesi, poiché anche miR-126 è collegato all’espressione delle cellule progenitrici endoteliali, portando ad una minore proliferazione. Questi dati suggeriscono che miR-126 possa essere coinvolto nella patogenesi di micro e macro-complicanze vascolari nel diabete 2.

L’obesità è considerata una malattia infiammatoria che contribuisce allo sviluppo di ipertensione sistemica, diabete e malattia coronarica. Diversi miRNA partecipano al processo di adipogenesi e controllo delle vie di segnalazione legate alla proliferazione e differenziazione cellulare, alla sensibilità all’insulina e metabolismo dei lipidi. Altri miRNA possono essere coinvolti con processi infiammatori nell’obesità. MiR-26a e miR-26b, insieme ad altri microRNA, sono coinvolti nella differenziazione e proliferazione degli adipociti. L’aumentata espressione di miR-26a e miR-26b porta ad una sotto-regolazione del fattore (PTEN). La cancellazione, la mutazione o la riduzione di PTEN ha diverse implicazioni cliniche, inclusa l’alterazione della sensibilità all’insulina e l’obesità. Altri miRNA, incluso miR-103, miR-107 e miR-143, regolano la sensibilità insulinica epatica negli individui obesi attraverso differenti meccanismi. Il MiR-126 viene sotto-regolato nell’obesità, ed è importante in quanto modula l’omeostasi e l’integrità vascolare attraverso vari percorsi di segnalazione. Infatti l’iperglicemia riduce l’espressione di miR-126. Mentre, il miR-223 sembra esercitare un effetto soppressivo sulla cascata infiammatoria nei macrofagi viscerali dei tessuti adiposi, probabilmente come un adattamento compensatorio allo stato infiammatorio. Dopo la revisione dei miRNA associati a ipertensione, diabete ed obesità, è stato possibile trovare 144 miRNA con un’espressione alterata, in queste condizioni.

ESERCIZIO FISICO E PROTEZIONE CARDIOVASCOLARE

L’esercizio fisico è una raccomandazione classica per i soggetti con malattie cardio-metaboliche. L’allenamento aerobico è in grado di migliorare la dislipidemia, insulino-resistenza, funzione endoteliale e stato infiammatorio. È risaputo anche che questo tipo di esercizio, ha effetti benefici in soggetti con: ipertensione, diabete, obesità, cancro, malattia coronarica e insufficienza cardiaca cronica. L’allenamento aerobico induce una fisiologica ipertrofia cardiaca eccentrica, mentre l’allenamento di forza, promuove un’ipertrofia concentrica fisiologica. I dati sperimentali suggeriscono che l’esercizio fisico può contrastare il rimodellamento cardiaco patologico, con un miglioramento della funzione cardiaca. Uno dei meccanismi suggeriti responsabili, è che la regolazione mediata dall’esercizio dell’omeostasi cellulare, avviene attraverso la modulazione dell’espressione dei miRNA.

Queste alterazioni nel profilo del miRNA circolante sono dinamiche e cambiano significativamente durante l’esercizio fisico. Le analisi dei tessuti hanno chiaramente dimostrato effetti di diversi tipi di esercizio nel profilo del miRNA nel sistema vascolare, nel cuore e nei muscoli scheletrici. (Tabelle S1 e S2). Gli effetti dell’esercizio fisico nella regolazione dei geni mediata da miRNA nei soggetti con ipertensione, diabete e obesità, sono attualmente inesplorati poiché la maggior parte degli studi clinici si concentra su soggetti sani. Nella recensione, 76 espressioni di miRNA vengono alterate dall’esercizio. (Figura 5).

Studi pre-clinici hanno riportato un aumento dell’espressione di miR-126 nel miocardio dopo la pratica regolare di esercizio. Due studi, hanno riportato un aumento dei livelli di miR-126 nel plasma dopo la maratona. L’induzione di aumentati livelli di miR-126 dall’esercizio potrebbe contrastare la sotto-espressione riscontrata nell’obesità, ipertensione e diabete 2.

Sono stati osservati aumentati livelli di miR-21 circolanti in risposta all’esercizio aerobico e riduzione dei livelli quando l’attività si protraeva nel tempo. È possibile che l’aumento acuto di miR-21, possa essere coinvolto nell’infiammazione, mentre l’esercizio regolare esercita effetti anti-infiammatori a lungo termine, in quanto riporta una correlazione con i minori livelli di miR-21 nella fase di adattamento. È stato dimostrato che l’espressione di MiR-126 è associata all’angiogenesi, risposta anti-infiammatoria e aterosclerosi, regolando negativamente l’espressione del gene CCL2, il quale è coinvolto nello sviluppo dell’infiammazione indotta dall’obesità e della resistenza all’insulina nel muscolo scheletrico. Il MiR-126 riduce anche l’infiammazione vascolare diminuendo le interazioni tra leucociti e cellule endoteliali, abbassando la roduzione di mediatori dell’infiammazione. Anche l’espressione cardiaca di miR-222 è stata aumentata in una singola sessione di esercizio, in campioni di plasma di soggetti con insufficienza cardiaca cronica sottoposti ad allenamento aerobico su bike.

L’allenamento aerobico è stato considerato un importante trattamento non farmacologico per l’ipertensione. I livelli plasmatici di miR-92 aumentano in soggetti ipertesi, mentre, lo stesso, viene ridotto dopo l’adattamento all’esercizio. L’esercizio riduce l’espressione di miR-29b, migliorando così la funzione endoteliale.

Anche il miR-324, il quale viene ridotto nell’ipertensione, ha registrato un aumento, dopo l’esercizio aerobico. Questo risultato potrebbe essere associato ad azioni cardio-protettive poiché miR-324 regola la fissione mitocondriale e l’apoptosi, portando a una soppressione della morte dei cardiomiociti e dell’infarto miocardico.

La regolazione di miR-133a, coinvolto nel processo di ipertrofia cardiaca, viene ridotto nell’ipertensione, mentre si registra un aumento dei suoi livelli circolanti, dopo l’allenamento, in soggetti sani.

Anche l’esercizio fisico di forza, aumenta l’espressione dell’miR-146a. In particolare, l’aumento dei livelli di miR-146a indotto dall’esercizio, può contribuire alla modulazione della risposta infiammatoria cronica nel diabete 2.

Anche il MiR-24 è un altro miRNA con azioni anti-infiammatorie, il quale viene sotto-regolato nei soggetti con diabete 2. In uno studio sperimentale, l’esercizio fisico era associato ad una maggiore espressione cardiaca di miR-24.

Il MiR-206, che blocca l’adipogenesi, è ridotto nei soggetti obesi, ma aumenta anch’esso, dopo un lavoro aerobico.

I miRNA sono coinvolti nella patogenesi di molte malattie e l’esercizio fisico, può modulare l’espressione diversi miRNA, sia a breve che a lungo termine, influenzando l’andamento e il decorso di queste condizioni croniche.

BIBLIOGRAFIA

Alex Cleber Improta Caria et al. “Exercise Training-Induced Changes in MicroRNAs: Beneficial Regulatory Effects in Hypertension, Type 2 Diabetes, and Obesity” Review, Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3608.

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Dott. Fabio Perna

Chinesiologo Clinico (Specialista in Esercizio Fisico Adattato). Aree di interesse: Osteoporosi - Cardiopatie - Recupero Motorio Post-riabilitativo - Rieducazione Posturale - Malattie Metaboliche (Diabete Mellito, Sindrome Metabolica, Obesità) Consulenza: dott.fabioperna@gmail.com

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