Sia i disturbi neurologici che quelli mentali rimangono una sfida medica in tutto il mondo. È stato stimato che circa il 30% della popolazione mondiale, abbia sperimentato un disturbo mentale in un certo momento della vita, mentre i disturbi neurologici hanno causato più di 9 milioni di decessi nel solo 2016. Pertanto, la necessità di strategie efficaci per prevenire, curare e migliorare i disturbi neurologici, è fondamentale per ridurre questo massiccio, onere economico globale. A questo proposito, l’esercizio fisico è diventato uno strumento terapeutico economicamente valido e importante.
Oltre tre decenni fa, Farmer et al. hanno riferito che avere un comportamento sedentario, di per sé, può essere un fattore di rischio che contribuisce ai sintomi depressivi, e anche la sensibilità all’ansia è inversamente correlata con i livelli di attività fisica, la quale può anche migliorare la sintomatologia negli individui con diagnosi di schizofrenia, autismo e disturbo bipolare. È anche noto che l’esercizio ha un impatto positivo e diretto sulla neuro-degenerazione e lesioni cerebrali acquisite. Il morbo di Parkinson, ad esempio, comporta un progressivo disturbo del sistema nervoso, correlato al danno cellulare, il quale colpisce anche il controllo motorio. I primi sintomi più evidenti sono tremore, rigidità, lentezza nei movimenti e difficoltà a camminare. Il morbo di Alzheimer (AD) è un altro disturbo neuro-degenerativo irreversibile e progressivo caratterizzato dalla degenerazione e distruzione di neuroni/sinapsi nella corteccia cerebrale e in alcune regioni sottocorticali, causando principalmente memoria perdita, ansia e confusione. Studi recenti hanno osservato che l’attività regolare, era in grado di attenuare i sintomi della neuro-degenerazione. Nell’ultimo decennio, l’esercizio è stato descritto come un potenziale trattamento, anche per i soggetti con sclerosi multipla, in quanto è stato visto che esercizi di resistenza sia a secco che in acqua, possono avere un impatto positivo su una varietà di sintomi specifici della sclerosi multipla. Alcuni studi più recenti hanno anche mostrato risultati incoraggianti per quanto riguarda l’impatto dell’esercizio in soggetti con lesioni cerebrali traumatiche acquisite.
ORMONI E METABOLITI DELL’ASSE MUSCOLO-CERVELLO
Il muscolo scheletrico viene oramai descritto come un organo secretorio, in quanto le citochine e altri peptidi che vengono generati e rilasciati nella circolazione dalle fibre muscolari, esercitano effetti autocrini, paracrini o endocrini. I recenti progressi dimostrano che il muscolo produce miochine e metaboliti in risposta all’esercizio, che consentono la diafonia tra il muscolo e gli organi distali.
Irisina
L’irisina è una miochina codificata dal gene FNDC5 ed è coinvolta nell’imbrunimento del tessuto adiposo bianco, aumentando così a sua volta il dispendio energetico e migliorando la tolleranza al glucosio. I benefici fisiologici dell’irisina sono illustrati dal fatto che, un incremento dei suoi livelli circolanti, sono correlati positivamente con la qualità della massa muscolare scheletrica e la capacità aerobica. L’esercizio, infatti, induce un aumento dell’espressione e dell’attività muscolare delle PGC-1, che è accompagnato da una maggiore espressione della membrana FNDC5. L’FNDC5 è scisso, rilasciando irisina, che poi entrerà in circolazione. La consegna periferica di FNDC5 al fegato tramite vettori adenovirali, provoca un’elevata presenza di irisina nel sangue, comportando una diminuzione dei disturbi sinaptici e di memoria.
Lattato
Il lattato è un metabolita del prodotto finale della glicolisi e si accumula nel muscolo scheletrico in risposta alla contrazione. Il lattato può essere utilizzato come substrato energetico dal muscolo scheletrico e altri tessuti come il cuore e il cervello, o in alternativa per sintetizzare nuovamente glucosio nel fegato attraverso la gluconeogenesi. Nel contesto dell’esercizio, il lattato può accumularsi nel sangue a seconda dell’intensità e della durata dell’allenamento. Dal flusso sanguigno, il lattato può attraversare efficacemente la barriera emato-encefalica (BBB), e raggiungere i neuroni attraverso l’azione dei trasportatori monocarbossilati (MCT). Aumenti dei livelli di lattato nel sangue periferico a riposo, comporta un aumento del BDNF circolante. L’ipotesi più rilevante si basa sul fatto che durante l’esercizio, segue il suo trasporto all’ippocampo tramite trasporto facilitato dall’MCT, e successivamente il lattato attiva l’asse PGC1 /FNDC5, attraverso l’attivazione della deacetilasi Sirtuin 1 (Sirt1). Questa attivazione a sua volta promuove l’espressione di BDNF, migliorando così la memoria e l’apprendimento.
Catepsina B
La catepsina B (CTSB) è una proteasi della cisteina lisosomiale della famiglia delle papaine, che funziona nel catabolismo proteico intracellulare ed è implicata in vari altri fisiologici processi, come l’elaborazione degli antigeni nella risposta immunitaria, attivazione ormonale e turnover osseo. La Catepsina viene sovraregolata nel muscolo scheletrico già dopo 11 settimane di allenamento della forza, e può attraversare la barriera emato-encefalica, inducendo così maggiori trascrizioni di BDNF. Insieme, questi studi suggeriscono che l’esercizio eleva i livelli sistemici di CTSB, che, a sua volta, promuove l’espressione dell’ippocampo BDNF per stimolare la neurogenesi.
Chinurenina
La Chinurenina (Kyn) è il primo di molti metaboliti bioattivi, ed è coinvolta nella modulazione del sistema immunitario e del sistema nervoso centrale (SNC). È un mediatore cruciale dell’asse muscolo-encefalico in risposta a esercizio (Figura 2). Infatti, l’alterazione o disfunzione del metabolismo della via Chinurenina, innesca un accumulo dei metaboliti che sono implicati nella neuro-degenerazione e, quindi, nella fisiopatologia della malattia mentale. In particolare, le Chinurenine aminotransferasi (KAT) aumentano nel muscolo, suggerendo quindi che questi enzimi fanno parte del meccanismo adattativo allo stress metabolico.
ESERCIZIO FISICO E ASSE MICROBIOMA-INTESTINO-CERVELLO
L’intestino umano adulto contiene oltre 1014 batteri, che equivale al numero delle cellule somatiche presenti nel corpo umano. Questo complesso ecosistema denominato microbiota intestinale, è stato descritto come un nuovo organo con capacità di comunicare con organi distanti nel corpo. I microbi intestinali sono in grado di comunicare con il SNC, formando un asse microbioma-intestino-cervello. Questa diafonia può essere alterata dai cambiamenti metabolici, per cui l’attività fisica può influenzare l’abbondanza relativa di batteri che producono butirrato nell’intestino. Negli umani, vi è una correlazione positiva tra il livello di fitness di un individuo e la diversità del loro microbioma. Si è visto che l’esercizio comporta miglioramenti della salute comportamentale e mentale, grazie anche alla sua influenza sui ceppi di batteri all’interno dell’intestino. (Figura 3)
L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) è un collegamento neuro-endocrino interattivo tra diverse unità, composto dall’ipotalamo, dalla ghiandola pituitaria e dalla ghiandola surrenale, le quali regolano le risposte fisiologiche a una moltitudine di fattori di stress. È stato suggerito che il microbiota può influenzare la risposta dell’asse HPA, ed è stato anche notato che la modulazione del microbiota intestinale con i probiotici, è associato a un miglioramento della funzione dell’asse HPA. Poiché l’esercizio può influire sull’asse HPA, questi dati suggeriscono che modulando il microbiota intestinale, l’esercizio potrebbe svolgere un ruolo nella regolazione anche dell’asse HPA.
Mentre, gli acidi grassi a catena corta (SCFA) i quali contengono meno di sei atomi di carbonio, vengono prodotti nel colon dalla fermentazione batterica della fibra alimentare e dell’amido. Anche se solo una frazione minore di SCFA derivati dal colon raggiunge la circolazione sistemica e altri tessuti, possono facilmente attraversare la barriera emato-encefalica, svolgendo proprietà neuroattive. Gli SCFA sembrano svolgere un ruolo importante nel mantenimento del integrità della barriera, che è strettamente associata al passaggio controllato delle molecole e nutrienti dalla circolazione al cervello, svolgendo quindi un ruolo centrale nella conservazione dell’omeostasi del SNC. Pertanto, le proprietà neuro-protettive e antinfiammatorie degli SCFA indicano un loro ruolo di primo piano all’interno dell’asse intestino-cervello. Infine, il microbiota intestinale, svolge un ruolo nel metabolismo dei neurotrasmettitori, in particolare di serotonina e triptofano. La stragrande maggioranza della serotonina (>90%) presente nel corpo umano è prodotta dalle cellule enterocromaffine (EC) dell’intestino, dove L-triptofano viene convertito dalla triptofano idrossilasi 1, in serotonina. Quando viene rilasciata nel flusso sanguigno, la serotonina migliora lo stato d’animo prevenendo ansia e depressione. Infatti, la serotonina è un neurotrasmettitore in tutto il corpo che agisce tramite 14 diversi recettori della serotonina per produrre diversi effetti su umore, ansia, sonno, appetito, temperatura, comportamento alimentare e sessuale, movimento e motilità gastrointestinale. Insieme, questi dati suggeriscono che il microbiota intestinale potrebbe avere un grande contributo per la funzione cerebrale in risposta all’esercizio.
Ferro: un fattore emergente nell’asse muscolo-cervello
Il ferro è un elemento chiave che può anch’esso attraversare la barriera emato-encefalica per mediare molteplici processi biologici nel cervello, compresa la generazione di neurotrasmettitori, e mielinizzazione assonale. L’Epcidina, un ormone peptidico di 25 amminoacidi secreto dal fegato, è il principale regolatore del metabolismo del ferro. L’epcidina induce una diminuzione della disponibilità di ferro nel sangue e un aumento dell’accumulo di ferro nelle cellule che esprimono ferroportina. Poiché il turnover del ferro è molto lento e non esiste una regolazione fisiologica per espellerlo, il ferro può accumularsi nel cervello e innescare uno sviluppo della fisiopatologia di malattie come parkinson e alzheimer, tramite stress ossidativo. Infatti, alla ferritina, una proteina che immagazzina il ferro, è stata attribuito un ruolo nei processi di neuro-degenerazione. Una carenza o sovraccarico di ferro, può alterare il comportamento emotivo e portare all’ansia. Questi dati indicano che lo stato di attività fisica può modulare l’accumulo di ferro nel cervello attraverso la regolazione dei livelli di epcidina. Gli autori suggeriscono anche che l’esercizio riduce il declino cognitivo, abbassando i livelli di ferro nel cervello.
BIBLIOGRAFIA
Nay, K.; Smiles,W.J.; Kaiser, J.; McAloon, L.M.; Loh, K.; Galic, S.; Oakhill, J.S.; Gundlach, A.L.; Scott, J.W. “Molecular Mechanisms Underlying the Beneficial Effects of Exercise on Brain Function and Neurological Disorders” Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4052
