La leucemia linfoblastica acuta (ALL) è una neoplasia aggressiva caratterizzata dalla proliferazione incontrollata dei linfociti aberranti e rappresenta il tumore infantile più comune Nel corso degli anni, sono stati fatti diversi sforzi per il miglior approccio terapeutico, come la combinazione di chemioterapia e radioterapia .Queste terapie, tuttavia, possono compromettere lo stato di salute e la qualità della vita dell’intero bambino attraverso diversi effetti collaterali che includono osteopenia, atrofia muscolare, problemi cardiovascolari e cardiopolmonari o alterazioni del metabolismo . Le terapie farmacologiche come il desametasone e i trattamenti con prednisone inducono cambiamenti significativi nella morfologia ossea e influenzano sia il sistema muscoloscheletrico che neuromuscolare . La terapia fisica e l’attività fisica sono un crescente interesse della popolazione oncologica pediatrica . Il numero di interventi fisici, così come i programmi di terapia fisica sono in costante sviluppo, e ci sono prove che possono ridurre l’affaticamento e altri disturbi critici che di solito si sviluppano sia nel corso della malattia che durante e dopo i trattamenti. La modalità ideale associata all’intensità e alla durata dell’intervento deve essere personalizzata per applicare la medicina di precisione e ottenere i migliori benefici .Lo scopo di questa revisione è di valutare la rilevanza dell’attività fisica nelle menomazioni più frequenti riscontrate in pazienti con ALL.
COMPROMISSIONE DELLA MASSA OSSEA
I bambini con ALL sono spesso colpiti da dolore osseo e muscolo-scheletrico, in particolare alle estremità, alla colonna vertebrale e al bacino dorsali e ai disturbi dell’andatura. Infatti, la leucemia linfoblastica acuta provoca gravi lesioni articolari e un generale indebolimento osseo, con conseguente perdita di massa minerale ossea e perturbazione dell’omeostasi minerale. Tutti questi fenomeni sono dovuti alla patologia comune nota come Densità minerale ossea ridotta (BMD). Una riduzione del turnover osseo è stata segnalata alla diagnosi e durante il trattamento di TUTTI . I prodotti solubili di cellule maligne come la linfotossina, l’interleuchina-1 (IL-1), l’interleuchina-8 (IL-8), il fattore di necrosi tumorale (TNF) o il fattore di attivazione degli osteoclasti (OAF) possono essere la causa e contribuire alla demineralizzazione ossea. I trattamenti con corticosteroidi e metotrexato riducono lo sviluppo osseo e aumentano il riassorbimento osseo con conseguente perdita netta di minerale osseo. La terapia con glucocorticoidi, in generale, induce un graduale accumulo di lipidi negli osteociti e nell’apoptosi degli osteociti, sopprimendo così la differenziazione osteoblastica . Queste anomalie aumentano di frequenza e gravità con il progredire dei trattamenti e iniziano a risolversi dopo la fine della terapia, suggerendo che i trattamenti di TUTTI svolgono un ruolo nell’insorgenza dell’osteopenia. La perdita ossea potrebbe essere accelerata da ipertiroidismo e iperparatiroidismo, da cortisolo e steroidi correlati, nonché da carenze di estrogeni e testosterone. Inoltre, alcuni agenti chemioterapici come il platino causano nefrotossicità, con conseguente riduzione dell’equilibrio del calcio attraverso la riduzione della vitamina D. Programmi di allenamento o interventi sull’attività fisica sono stati studiati per prevenire danni alle ossa scheletriche per i bambini con ALL di nuova diagnosi. Due metodi più rilevanti per stimare la mobilità funzionale in TUTTI i bambini sono i test cronometrati su e giù per le scale (TUDS) e Timed Up and Go (TUG). TUDS misura il tempo (in secondi) necessario per salire e scendere da una serie di gradini e richiede il movimento delle ginocchia, dei fianchi e della caviglia danneggiati, affetti da osteonecrosi. Questo metodo di solito coinvolge bambini e adolescenti di età compresa tra 4 e 18 anni. TUG è un intervento simile utilizzato per valutare lo stadio della mobilità funzionale sia nei bambini sani che nei bambini con disabilità. In questo caso viene misurato il tempo necessario per alzarsi da una posizione seduta su una sedia, quindi il paziente deve camminare per tre minuti, girarsi, tornare alla sedia e sedersi. In questo test è richiesto anche il dinamometro manuale per misurare il livello di debolezza in questi bambini. Per la valutazione della composizione ossea e corporea nei pazienti tra 4 e 18 anni, vengono valutati la densità minerale ossea (BMD) e l’indice di massa corporea (BMI). La BMD viene cercata principalmente nelle prime quattro vertebre lombari, di solito il sito di frattura più significativo nei bambini affetti da ALL
SISTEMA MUSCOLO-SCHELETRICO E NEUROMUSCOLARE
Oltre alle disfunzioni del sistema osseo e delle articolazioni, i bambini affetti da ALL sono ad alto rischio di menomazioni muscoloscheletriche e neuromuscolari. Riduzione della forza di presa della mano, ROM e debolezza dei muscoli della caviglia sono attribuibili anche a menomazioni neuromuscolari e muscoloscheletriche. È stato riportato che agenti neurotossici come vincristina, desametasone e metotrexato intratecale peggiorano significativamente l’intero sistema scheletrico e neuromuscolare ed è necessario lo sviluppo di nuovi farmaci molecolari mirati. La documentazione sull’insorgenza e sullo sviluppo di tali menomazioni durante TUTTI i trattamenti sarà importante in modo da poter determinare i tempi degli interventi appropriati. Come i deficit di BMD, la ROM distale e i deficit di forza possono essere sensibili alle strategie preventive . I cambiamenti della forza della gamba e della schiena della caviglia possono essere misurati dal dinamometro manuale. La resistenza muscolare è anche valutata dal test TUDS e dal test run-walk di 9 minuti, in cui ai bambini viene chiesto di camminare o correre il più lontano possibile in 9 minuti con l’obiettivo di coprire la massima distanza possibile.
L’intervento di esercizio fisico ha mostrato effetti anche sul sistema muscoloscheletrico, poiché gli autori hanno riferito che l’allungamento e l’allenamento di resistenza hanno migliorato la gamma di movimento della caviglia e la forza di estensione del ginocchio. In un altro intervento di esercizio, la forza della schiena e delle gambe sono state valutate mediante dinamometro manuale e fitness generale del corpo mediante test TUDS e test run-walk di 9 minuti . Dopo la valutazione, sono stati descritti ai partecipanti esercizi che i bambini ( n = 40) avrebbero svolto nei prossimi 3 mesi. Il programma di allenamento includeva una gamma attiva di esercizi di movimento 5 giorni alla settimana, 3 volte al giorno, esercizi muscolari delle gambe per rafforzare i muscoli 3 giorni alla settimana, 3 volte al giorno ed esercizi aerobici 3 volte alla settimana, una volta al giorno, per 30 minuti. L’intervento ha avuto successo nel migliorare la forza della schiena e delle gambe. Un altro intervento di esercizio, durante TUTTA la terapia di mantenimento, è stato effettuato su 7 bambini di età compresa tra 4 e 7 anni. Ogni sessione è iniziata e si è conclusa con un periodo di riscaldamento e raffreddamento di 15 minuti a bassa intensità, composto da cicloergometro ed esercizi di stretching che coinvolgono tutti i principali gruppi muscolari. La parte intermedia della sessione di allenamento è stata suddivisa in esercizi di forza ed esercizi aerobici, costituiti da stretching e corsa, camminata e giochi di gruppo. Questo programma ha implementato la resistenza per i principali gruppi muscolari e ha riportato un aumento della forza muscolare già dopo otto settimane di allenamento. La descrizione della compromissione del sistema muscoloscheletrico e neuromuscolare osservata in bambini e adolescenti con ALL è riportata anche nella I bambini hanno sperimentato benefici fisici e sanitari e si sono sentiti soddisfatti dopo il programma di allenamento con supervisione relativamente a breve termine. Altri programmi fisici dovrebbero includere sia esercizi di allenamento aerobico che di resistenza per indurre benefici per la salute più significativi con una migliore mobilità funzionale.
INSUFFICIENZA CARDIOVASCOLARE E CARDIOPOLMONARE
La capacità cardiopolmonare è spesso compromessa nei bambini affetti da ALL, durante e dopo il trattamento. L’idoneità cardiorespiratoria è generalmente misurata su un cicloergometro o tapis roulant, con la corsa di 9 minuti, i test TUDS e TUG. La capacità cardiopolmonare può essere misurata con il test di educazione fisica con corsa a navetta di 20 m, chiamato anche test della corsa endovenosa cardiovascolare progressiva (PACER) che misura l’idoneità aerobica ed è così chiamato per la durata della sua realizzazione. In generale, per il test di corsa della navetta da 20 m il ritmo di marcia è imposto da un segnale acustico e la velocità iniziale è di circa 8,5 km / h e aumenta di 0,5 km / h ad intervalli di 1 minuto. Il test di solito termina quando il paziente si ferma, a causa della fatica, o quando non raggiunge la linea contemporaneamente al segnale audio, in due occasioni consecutive . Inoltre, esiste anche un test basato su un ergometro a ciclo frenato elettronicamente che è il test di esercizio cardio-polmonare (CPET). Uno studio di Sharkey e collaboratori ha esaminato gli effetti di un programma di allenamento aerobico di 12 settimane tra TUTTI i sopravvissuti dell’infanzia trattati con antraciclina. Tra i 10 pazienti che hanno completato il programma due volte alla settimana, vi è stato un aumento medio del CPET del tempo di esercizio del 13 percento (%). Hanno anche segnalato una tendenza verso il miglioramento del picco di assorbimento di ossigeno e soglia anaerobica. Gli interventi di esercizio fisico precedentemente citati di Marchese et al . e Tanir et al . hanno mostrato effetti anche sul sistema cardiovascolare, poiché il test run-walk di 9 minuti ha mostrato un effetto significativo a seconda dell’intervento (32 bambini) rispetto alle cure abituali (32 bambini).
Moyer-Mileur e colleghi ha proposto un intervento che includeva un esercizio a casa di 12 mesi combinato con un programma nutrizionale. Ai bambini veniva prescritto di svolgere un minimo di 3 sessioni da 15 a 20 minuti di attività da moderata a vigorosa a settimana. Inoltre, hanno ricevuto materiali educativi sulla nutrizione sulla base della Piramide della Guida alimentare del Dipartimento dell’Agricoltura degli Stati Uniti e delle attività relative alla nutrizione mensili. Il gruppo di controllo ha ricevuto cure convenzionali. Il livello di attività giornaliera è stato misurato con un contapassi combinato con un diario e un questionario specifico. Dopo 12 mesi, l’attività fisica regolare e l’idoneità cardiopolmonare sono state valutate con un contapassi e PACER, rispettivamente. Il gruppo di esercizi ha registrato più passaggi sul contapassi e ha riportato risultati migliori con PACER rispetto al gruppo di controllo, al termine dell’intervento. Perciò, lo studio ha rivelato che un intervento a domicilio durante la terapia di mantenimento migliora il sistema cardiovascolare nei bambini con ALL a rischio standard e quindi incoraggia una maggiore attività fisica
L’affaticamento correlato al cancro (CFR) rappresenta uno dei sintomi più gravi e frequenti osservati nei pazienti pediatrici affetti da ALL, durante i cicli di chemioterapia ma anche dopo la fine dei trattamenti . Di solito raggiunge un’alta intensità nei primi giorni dopo la chemioterapia e quindi diminuisce gradualmente fino al prossimo ciclo di trattamenti farmacologici . La fatica coinvolge tutti gli aspetti fisici e psicosociali e influisce anche sulla pianificazione futura e sull’auto-prestazione del bambino . La gestione non farmacologica, compresa la consulenza e l’educazione, o interventi farmacologici (per il dolore, i farmaci per il sonno o il trattamento dell’anemia) sono strategie generali per la gestione dell’affaticamento . I dati della letteratura riportano che l’esercizio fisico potrebbe esercitare benefici più efficaci di altri approcci come la promozione del sonno, il rilassamento o la distrazione, nell’attenuare l’affaticamento .La maggior parte del programma di allenamento comprende da tre a cinque sessioni di allenamento a settimana, con un intervallo che va da quasi 3 settimane a 4-6 mesi e nella maggior parte dei programmi la durata delle sessioni viene gradualmente aumentata fino a raggiungere l’esercizio continuo per circa 30 minuti.Al termine di un programma di intervento sull’esercizio fisico, la fatica può essere determinata da un questionario convalidato sulla forza di controllo individuale (CIS-20) , in cui al paziente viene chiesto di misurare quattro aspetti dell’affaticamento nelle 2 settimane precedenti la valutazione: esperienza soggettiva di affaticamento, concentrazione, motivazione e attività fisica.
Yeh e colleghi hanno proposto un intervento di esercizio aerobico domiciliare di 6 settimane per ridurre la fatica in TUTTI i bambini durante la chemioterapia di mantenimento. Il contenuto dell’intervento domiciliare è composto da 3 diverse sezioni: una fase di riscaldamento di 5 minuti, 25 minuti di esercizio aerobico e 5 minuti di raffreddamento. L’affaticamento è stato misurato in base alla scala di fatica multidimensionale PedsQL per la qualità della vita degli adolescenti che classifica l’affaticamento in affaticamento generale, sonno / riposo e affaticamento cognitivo (6 elementi ciascunoche vanno da 1 = “per niente” a 5 = “sempre”. Lo studio è stato condotto su 22 bambini, la maggior parte dei quali inclusi nel gruppo di intervento. I bambini che hanno ricevuto un intervento di esercizio hanno mostrato una fatica generale inferiore rispetto a quelli del gruppo di controllo alla misurazione di follow-up di 1 mese, suggerendo così che un programma di esercizi a domicilio può ridurre significativamente la fatica durante TUTTA la terapia di mantenimento. Da notare che il coinvolgimento familiare con attività strutturate è un modo efficace per aumentare l’attività fisica tra i bambini con ALL. Hooke et al . esplorato se i bambini che ricevevano quotidianamente un fitness tracker (FitBit ®) il coaching per 2 settimane prima che un impulso di steroidi di mantenimento avesse un aumento degli step al giorno e determinasse la relazione tra gli step al giorno prepulse e l’affaticamento postpulse. FitBit ® è un sensore che si aggancia ai vestiti, misura i passi, valuta il movimento della fatica e carica i dati su un sito Web quando il sensore si trova nel raggio di portata della stazione base. Diciassette bambini in TUTTA la manutenzione, di età compresa tra 6 e 15 anni, indossavano FitBit ® ininterrottamente a partire dal giorno -17 prima di un impulso di corticosteroide e continuano a indossarlo fino al giorno 5 dell’impulso di corticosteroidi. FitBit ® ha fornito feedback al partecipante sugli obiettivi di camminata e ha misurato i passi effettuati ogni giorno. Email giornaliere con commenti e FitBit ®sono stati inviati screenshot durante l’intervento di 2 settimane e la fatica è stata misurata dopo 2 settimane. I risultati hanno riportato che i passaggi medi di ciascun periodo di tempo (settimana 1, settimana 2 e durante il trattamento con steroidi) erano molto alti, segnalando che TUTTI i bambini possono essere attivi anche durante il trattamento. Inoltre, passi più alti sono stati associati a minor affaticamento, rafforzando il concetto che l’attività fisica è protettiva per l’affaticamento durante un polso corticosteroideo. Si prevede che l’esercizio fisico mirato a migliorare l’affaticamento sia più efficace e più efficiente in termini di tempo nei bambini con affaticamento in TUTTI piuttosto che nei pazienti adulti, e questo è correlato al fatto che nei bambini non esiste un decondizionamento cronico prima della malattia, di solito presente in pazienti affetti da cancro negli adulti e negli anziani. In secondo luogo, i bambini hanno una maggiore adattabilità all’allenamento e i loro tessuti corporei sono più elastici e più flessibili. I fisiologi dell’esercizio possono in qualsiasi momento aiutare gli oncologi a prescrivere programmi di esercizio per attenuare l’affaticamento correlato al cancro e quindi garantire un miglioramento generale per TUTTI i bambini.
DISTURBI DELL’OBESITÀ E DEL METABOLISMO ASSOCIATI
La leucemia infantile ha un numero crescente di sopravvissuti; pertanto una maggiore enfasi è focalizzata sugli effetti a lungo termine di questa malattia e sui trattamenti farmacologici con effetti tossici minori .Come riportato in precedenza, il trattamento chemioterapico in TUTTI i bambini può dare effetti e alterazioni a breve e lungo termine. In particolare, è stato osservato che dopo una terapia con corticosteroidi, in particolare con desametasone e prednisone, alcuni di tutti i sopravvissuti sono obesi o accusano disturbi del metabolismo . Warner e collaboratori ha riferito per TUTTI i pazienti una forte relazione negativa tra la capacità di esercizio, incluso il consumo sub-massimo di ossigeno e l’adiposità. Ciò è in parte dovuto a una riduzione dell’accumulo di mitocondri in TUTTI i pazienti muscolari. Il risultato è una riduzione dell’assunzione di ossigeno durante l’esercizio sub-massimo, nonché la ridotta capacità dei pazienti affetti da leucemia di ossidare i grassi come combustibile. Oltre all’obesità, l’iperlipidemia, la dislipidemia e il diabete mellito sono altri significativi effetti tardivi tra TUTTI i bambini. Molti bambini sono obesi al momento della diagnosi e un eccessivo aumento di peso si verifica all’inizio della terapia, indipendentemente dall’età, dal sesso o dal grado di obesità al momento della diagnosi . Il fondamento dell’intervento per l’obesità e le malattie metaboliche nella popolazione generale è la dieta e l’esercizio fisico . Uno studio di Jarvela et al. valutato l’efficacia sui disturbi dell’obesità e del metabolismo di un programma di esercizi a domicilio di 16 settimane per i sopravvissuti a lungo termine di TUTTI . Tutti i sopravvissuti coinvolti nello studio avevano un’età compresa tra 16 e 30 anni, con tutti i partecipanti a più di 10 anni dalla diagnosi. Il picco di assorbimento di ossigeno (picco di VO2), la forza muscolare e i fattori di rischio metabolico sono stati studiati prima e dopo il programma di esercizi. Il programma di allenamento muscolare consisteva in otto esercizi per rafforzare i muscoli glutei e degli arti inferiori, le spalle e gli arti superiori, i muscoli addominali e della schiena. Nello studio sono stati valutati diversi fattori di rischio: insulina a digiuno, valutazione del modello di omeostasi, resistenza all’insulina (HOMA-IR), glucosio a digiuno, profili lipidici e pressione arteriosa sistolica. Si è visto che il programma di esercizi a casa induceva un significativo miglioramento dell’insulina a digiuno e della pressione arteriosa sistolica alla fine del periodo di studio. Inoltre, c’è stata una significativa riduzione della circonferenza della vita, rapporto vita-fianchi,
L’adiposità, solitamente espressa come indice di massa corporea aumentato, è associata a livelli avversi dei fattori di rischio cardiovascolare e resistenza all’insulina nelle popolazioni pediatriche .Tuttavia, in questa popolazione il BMI ha fornito una rappresentazione meno accurata dell’adiposità, che è stata identificata solo dopo lo screening di assorbimento di raggi X a doppia energia (DXA). È ragionevole considerare che in presenza di una ridotta sensibilità all’insulina e livelli avversi di fattori di rischio cardiovascolare, i sopravvissuti al cancro infantile hanno un potenziale maggiore per lo sviluppo di precoci compromissioni cardiovascolari rispetto ai controlli, mentre progrediscono nell’età adulta. Lo sviluppo precoce della composizione corporea alterata e la ridotta sensibilità all’insulina nei sopravvissuti possono contribuire in modo significativo al rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare precoci. A causa del crescente interesse per l’efficacia della dieta e dell’esercizio fisico sulla modificazione del rischio cardiometabolico nella popolazione tumorale infantile, numerosi studi sostenuti dal National Institutes of Health stanno cercando di fornire informazioni su interventi efficaci. Ad esempio, giochiamo! Healthy Kids After Cancer è un intervento di nutrizione e attività fisica rivolto ai genitori di giovani sopravvissuti ALL (età 4-10 anni). Lo studio mira a modificare l’ambiente domestico per migliorare l’attività fisica e la dieta, in modo da mitigare l’aumento di peso malsano dopo la chemioterapia. Alla fine del periodo di intervento di 6 mesi, sono stati notati cambiamenti nei comportamenti correlati al peso, così come nei biomarcatori di infiammazione e stress ossidativo, affaticamento e composizione corporea
È stato dimostrato che l’esercizio fisico ha effetti benefici durante i trattamenti farmacologici di TUTTI i bambini e i sopravvissuti. Le prove pubblicate sono positive per l’impatto dell’esercizio fisico sull’osso scheletrico, sui sistemi muscolo-scheletrico e neuromuscolare, sugli aspetti cardiopolmonari e cardiovascolari, sull’equilibrio del corpo e sui disturbi del metabolismo. Inoltre, ci sono prove scientifiche che l’esercizio fisico può attenuare l’affaticamento correlato al cancro e migliorare il benessere di TUTTI i pazienti e i sopravvissuti. Durante TUTTO il corso questi elementi sono fortemente alterati, inducendo così un peggioramento della qualità generale della vita infantile e debolezza fisica associata a un progressivo peggioramento dell’aspetto fisico e psicologico. L’enfasi su TUTTI i bambini nella partecipazione ad attività fisiche è degna di nota, perché TUTTI i pazienti pediatrici possono spesso mostrare alcuni sintomi depressivi come umore negativo, problemi interpersonali, inefficacia, anedonia e autostima negativa. L’allenamento fisico, nonché le attività di gioco, possono rafforzare un rapporto di fiducia e sicurezza tra i soggetti coinvolti, migliorando l’aspetto psicologico del bambino, rafforzando l’importanza della componente interpersonale e in generale migliorando la qualità di TUTTI i bambini. Ad oggi, sono disponibili recenti interventi di esercizio fisico per il miglioramento della perdita ossea (da 4 mesi a 2 anni), i disturbi muscoloscheletrici (da 8 settimane a 3 mesi), i sistemi cardiovascolari e cardiopolmonari (da 12 settimane a 12 mesi programmi fisici) , affaticamento correlato al cancro, con la maggior parte degli interventi di allenamento che vanno da 3 settimane a 4-6 mesi e disturbi del metabolismo con in realtà due interventi programmati, uno di 16 settimane e il secondo di 6 mesi. L’identificazione di disturbi dell’equilibrio nei bambini a diagnosi recenti è necessaria per prevenire ulteriori problemi di equilibrio motorio, aumentare le prestazioni di allenamento fisico e le attività di gruppo e in generale migliorare la qualità della vita. I risultati ottenuti dagli interventi sull’esercizio fisico sopra descritti sono promettenti e ulteriori ricerche metteranno in evidenza l’importanza dell’attività fisica nel miglioramento di TUTTE le menomazioni. Sono in corso studi volti a identificare e caratterizzare il tipo e l’intensità dell’esercizio utile per ottenere risultati clinicamente significativi su sistemi scheletrici, muscoloscheletrici, neuromuscolari, cardiopolmonari e cardiovascolari, affaticamento, disturbi dell’equilibrio del corpo, alterazioni del metabolismo e qualità della vita in TUTTI i bambini. Questi interventi devono essere realistici e portatili in modo che TUTTI i bambini e le loro famiglie possano adottarli e integrarli nell’esercizio della vita quotidiana e nell’attività fisica, specialmente quando non sono vicini al centro specializzato che fornisce assistenza e servizi ai bambini con il cancro.
BIBLIOGRAFIA
Simioni et al. “Physical training interventions for children and teenagers affected by acute lymphoblastic leukemia and related treatment impairments” Oncotarget, 2018, Vol. 9, (No. 24), pp: 17199-17209.
Articolo a cura dI Riccardo Santonastaso
Laureando in Scienze delle Attività Motorie e Sportive
